[發(fā)明專利]氮雜糖衍生化的喹唑啉類化合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510957007.7
• 申請日: 2015-12-18
• 公開（公告）號: CN106892898B
• 公開（公告）日: 2021-02-05
• 發(fā)明（設計）人: 李寶林;張婭玲;高宏亮;劉娟;劉仁杰;張喜全;顧紅梅
• 申請（專利權）人: 陜西師范大學;正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07D405/14;A61K31/517;A61P3/10;A61P35/00
• 代理公司: 西安永生專利代理有限責任公司 61201
• 代理人: 高雪霞

本發(fā)明屬于藥物化學領域，涉及一類氮雜糖衍生化的喹唑啉類化合物，具體涉及式I所示化合物、其制備方法、含有這些化合物的藥物組合物、以及使用這些化合物和藥物組合物在制備治療腫瘤和糖尿病藥物中的用途。這些化合物具有表皮生長因子受體酪氨酸激酶和α?葡萄糖苷酶的雙重抑制作用。

技術領域

本發(fā)明屬于藥物化學領域，具體涉及一類氮雜糖衍生化的喹唑啉類化合物、其制備方法、含有這些化合物的藥物組合物、以及使用這些化合物和藥物組合物在制備治療腫瘤和糖尿病藥物中的用途。

背景技術

癌癥給人們的健康帶來了嚴重的危害，癌癥的治療長期以來是一個世界性的難題。細胞癌變的本質是細胞信號轉導通路失調導致的細胞無限增殖。因此以一些與腫瘤細胞分化增殖相關的細胞信號轉導通路的關鍵酶作為藥物靶點，發(fā)現(xiàn)高效、低毒的新型抗癌藥物已成為當今抗腫瘤藥物研發(fā)的重要方向。例如，以酪氨酸激酶為藥靶的抗腫瘤化合物包括表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶類抑制劑已成功用于多種腫瘤的臨床治療。但是，一些針對某一靶標的藥物使用一段時間后，會產(chǎn)生明顯的耐藥性，給腫瘤的后期治療帶來困難。因此，發(fā)現(xiàn)結構新穎、低毒、不易產(chǎn)生耐藥性的抗腫瘤化合物仍被迫切地期待。

糖尿病是目前僅次于腫瘤和心、腦血管病的常見病。糖尿病后期因代謝紊亂引起的多種并發(fā)癥嚴重地影響病人的生活質量及生存期。目前針對與糖尿病相關靶標的藥物已有多種。按照其作用機理的不同，大致可分為胰島素受體激動劑、胰島素增敏劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、葡萄糖激酶激動劑和鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白抑制劑等。盡管已有這些藥物在臨床用于糖尿病的治療，但高效、低毒抗糖尿病新藥物的發(fā)現(xiàn)仍很有必要。

葡萄糖苷酶是糖尿病治療中的重要靶標，而研究表明葡萄糖苷酶在正常細胞轉化為腫瘤細胞以及腫瘤細胞的入侵、轉移過程中也起到了重要的作用[藥物生物技術2009,16(4)，388]。在患有不同腫瘤疾病的許多病人的血清和腫瘤細胞間質中都觀察到了葡萄糖苷酶增多的現(xiàn)象[Cancer and Metastasis Reviews，1985，4，81.]。因此，通過葡萄糖苷酶抑制劑抑制糖蛋白形成過程中起到催化作用的葡萄糖苷酶的活性，被認為是治療腫瘤疾病的一種方法[Phytochemistry，2001，56(3)，265]。Pili等人經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，α-葡萄糖苷酶抑制劑castanospermine可改變內皮細胞糖基化，影響連接糖蛋白復合物的形成，進而抑制使老鼠腫瘤的轉移[Cancer Research，1995，55(13)，2920]。

本發(fā)明在上述研究的基礎上提供了一類氮雜糖衍生化的喹唑啉類化合物，它們可作為表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶和α-葡萄糖苷酶的雙重抑制劑，未來在腫瘤和糖尿病的治療方面具有應用前景。

發(fā)明內容

本發(fā)明提供了一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽，

其中：

Ar選自被取代的芳基或雜芳基，取代基選自鹵素、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、未取代的或被鹵素取代的苯氧基、未取代的或被鹵素取代的芐氧基；

R¹選自C_1-4烷氧基、氮雜糖基化的烷氧基、氮雜糖基化的烷基呋喃基；

R²選自氫、C_1-4烷氧基、氮雜糖基化的烷氧基；

所述的氮雜糖基化的烷氧基，具有如式a所示的結構：

式a中的n選自1-6的整數(shù)，R³選自氫、羥基；

所述的氮雜糖基化的烷基呋喃基，具有如式b所示的結構：