[發明專利]一種谷氨酸-5-芐酯-1-叔丁酯鹽酸鹽的制備方法

在審

• 申請號: 201510946289.0
• 申請日: 2015-12-17
• 公開（公告）號: CN105541649A
• 公開（公告）日: 2016-05-04
• 發明（設計）人: 徐紅巖;竇肖俊
• 申請（專利權）人: 吉爾生化（上海）有限公司;上海吉爾多肽有限公司
• 主分類號: C07C229/24
• 分類號: C07C229/24;C07C227/18
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司 31113
• 代理人: 張勁風

技術領域

本發明涉及一種谷氨酸的制備方法，尤其是谷氨酸-5-芐酯-1-叔丁酯鹽酸鹽的制 備方法。

背景技術

谷氨酸-5-芐酯-1-叔丁酯鹽酸鹽是一種常用的氨基酸保護劑，在多肽合成領域經 常用到，以往的合成路線為，谷氨酸同苯甲醇酯化得谷氨酸-5-芐酯，然后二氯甲烷作溶劑， 對甲苯磺酸為催化劑，谷氨酸-5-芐酯同異丁烯反應得谷氨酸-5-芐酯-1-叔丁酯，最后谷氨 酸-5-芐酯-1-叔丁酯用乙醚溶解，通入鹽酸氣制得谷氨酸-5-芐酯-1-叔丁酯鹽酸鹽。實際 上這條路線生產起來有較大難度，第一，谷氨酸-5-芐酯在二氯甲烷中溶解度小，不能完全 反應得率低；第二，反應中異丁烯的通入需要飽和，且需要密封攪拌反應，反應器內氣壓大， 此操作存在較大危險性；第三，叔丁酯遇酸不穩定，通入鹽酸氣會導致部分叔丁酯分解。

發明內容

本發明的目的是提供一種谷氨酸-5-芐酯-1-叔丁酯鹽酸鹽的制備方法，主要解決 現有合成方法存在生產操作難度大的技術問題。

本發明的技術方案：一種谷氨酸-5-芐酯-1-叔丁酯鹽酸鹽的制備方法，包括以下 步驟：由谷氨酸為起始原料，同苯甲醇酯化并純化得谷氨酸-5-芐酯，然后谷氨酸-5-芐酯同 醋酸叔丁酯在催化劑高氯酸催化下轉酯反應得谷氨酸-5-芐酯-1-叔丁酯，最后用乙醚鹽酸 氣調酸性制得谷氨酸-5-芐酯-1-叔丁酯鹽酸鹽。

其所述乙醚鹽酸氣，由濃硫酸同干燥的氯化鈉制得鹽酸氣，再通入乙醚中制得。

其具體操作步驟為：乙醚中滴加濃硫酸，滴加完加入苯甲醇，濃縮掉乙醚加入谷氨 酸，20小時后，有機堿調pH=7-8成堿性，過濾得谷氨酸-5-芐酯；谷氨酸-5-芐酯加入醋酸叔 丁酯中，滴加高氯酸，轉酯反應得谷氨酸-5-芐酯-1-叔丁酯；谷氨酸-5-芐酯-1-叔丁酯用乙 醚鹽酸氣調pH=4-5制得谷氨酸-5-芐酯-1-叔丁酯鹽酸鹽。

其所述有機堿為三乙胺或其他有機溶劑的堿。

其所述的谷氨酸包括L-谷氨酸、DL-谷氨酸或D-谷氨酸中的一種。

該方法適用于制備L-谷氨酸-5-芐酯-1-叔丁酯鹽酸鹽。

L-谷氨酸-5-芐酯-1-叔丁酯鹽酸鹽相關定性指標：

-Glu(obzl)-otbu.hclCAS:105590-97-4

分子式C16H24ClNO4分子量329.82

質譜實測316.1[M+Na]⁺。

本發明的有益效果是：本發明用高氯酸作為轉酯催化劑，比對甲苯磺酸異丁烯法， 在得率上有質的提高；最后一步用乙醚鹽酸氣調節pH制得谷氨酸-5-芐酯-1-叔丁酯鹽酸 鹽，比直接通入鹽酸氣更好，因為能有效避免叔丁酯因酸性過強或與酸接觸時間較長而分 解；操作上比以往方法更簡單，安全性更高。

附圖說明

圖1為本發明產品紅外圖譜。

圖2為本發明產品的核磁共振圖譜。

具體實施方式

實施例1：340ml乙醚中滴加濃硫酸34ml，保持10℃以下，加畢，加入苯甲醇340ml， 攪拌15分鐘，室溫減壓旋蒸去乙醚，加入L-谷氨酸50g攪拌20小時，三乙胺調pH=7-8，過濾烘 干得L-谷氨酸-5-芐酯75g；L-谷氨酸-5-芐酯75g加入750ml醋酸叔丁酯中，外用冰水降溫，T <5℃滴加高氯酸26ml，加畢，升溫T=25℃，薄層色譜檢測待L-谷氨酸-5-芐酯反應完全處理； 碳酸鈉水溶液調PH=7-8，去水層，醋酸叔丁酯層，水洗，鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濾去干燥 劑，50℃減壓旋蒸去醋酸叔丁酯，得油狀物，油狀物用少量乙醚稀釋后，向其中加入事先制 備好的乙醚鹽酸氣調pH=4-5，產品析出，過濾烘干得產品L-谷氨酸-5-芐酯-1-叔丁酯鹽酸 鹽90g，純度98.5%，最終收率80%。紅外圖譜和核磁圖譜參照圖1、2。