[發明專利]工業化生產西地那非酰胺中間體的合成方法

在審

• 申請號: 201510942002.7
• 申請日: 2015-12-16
• 公開（公告）號: CN105585528A
• 公開（公告）日: 2016-05-18
• 發明（設計）人: 梁承武;張秀榮;凌志義;昌盛;馮波;金瑛;李曉光
• 申請（專利權）人: 吉林醫藥學院
• 主分類號: C07D231/16
• 分類號: C07D231/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及西地那非中間體的合成方法，尤其是涉及一種操作簡便、適合工業化生產的西地那非中間體1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺的合成方法。

背景技術

西地那非是一種5型磷酸二酯酶(PDE-5)的選擇性抑制劑，而PDE-5是對cGMP專屬的一種磷酸二酯酶亞型,是高效治療男性勃起功能障礙(ED)的藥物。西地那非的化學名為1-甲基-3-正丙基-5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,2-d]吡啶-7-酮枸櫞酸鹽，結構式如圖1所示，圖1為西地那非結構圖。

西地那非最主要的合成路線以4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(1)和2-乙氧基苯甲酰氯或2-乙氧基苯甲酰酸為起始原料，經縮合反應、嘧啶酮環合反應氯磺酰胺化與甲基哌嗪縮合得到。合成路線如圖2，圖2為西地那非的合成路線圖。

如上所述，4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(1)的最主要的合成路線是通過2-戊酮和草酸二乙酯經環化反應、水解反應、硝化反應、酰胺化反應、還原反應后得到。合成路線如圖3所示，圖3為西地那非中間體的合成路線圖。

如上所述，1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺(2)是合成4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(1)的重要前提，而由1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸(3)合成1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺(2)是最主要的合成方法，其合成的過程如圖4所示，圖4為1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺合成方法圖。

如上所述，此過程用到了氯化亞砜，對設備有一定的腐蝕性，但是，此反應過程選擇性極高，反應速率快，且副產物少。

徐寶財等報道了1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸經8.6倍的氯化亞砜氯化后，減壓蒸除氯化亞砜后成黃色黏狀物，轉移到低溫氨水中，0～10℃的情況下，攪拌，鹽析，產率90％。此過程中，鹽析操作復雜，黃色黏狀物不容易轉移。(精細化工，2003,20(2)，119～122)

黃海洪等報道了1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸在重量為底物5.7倍的氯化亞砜和DMF中回流，減壓蒸除氯化亞砜后成黃色黏狀物，加入丙酮溶解，緩慢滴加到濃氨水和冰水中，產率85％。此過程中，減壓旋蒸時，氯化亞砜不容易蒸除干凈。(中國醫藥工業雜志，2001,07:31-32.)。

熊振湖等報道了1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸在重量為底物14.5倍的氯化亞砜中回流，加入苯旋蒸除氯化亞砜，冷卻后，加入丙酮稀釋，將稀釋液滴入盛有濃氨水和冰水混合物的燒杯中，產率89.3％。此過程，苯的毒性較大，丙酮極易溶于水，起不到對酰氯的保護作用(天津城市建設學院學報，2002，8(1)，5～8)

如上所述，反應的過程中都沒有考慮對氯化亞砜的保護，和氯化亞砜對人和設備的傷害。

發明內容

本發明的目的在于克服上述不足，提供一種保護氯化亞砜不被分解，保證氯化亞砜不傷害人和設備、不污染環境，且操作簡便、副產物少、高產率，適用于工業化生產的合成方法。

為了達到上述技術目的，本發明采用以下技術方案：

一種操作簡便、適合工業化生產的西地那非中間體1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺的合成方法，其中，1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸作為底物溶解于溶劑中，再加入氯化亞砜溶解于溶劑中，于70～100℃的溫度下反應2～6h，蒸除溶劑和氯化亞砜，再加入適量溶劑旋蒸除干凈氯化亞砜，再加入一定量的溶劑溶解保護酰氯，將其滴加到低溫濃氨水中攪拌；所述氯化亞砜的重量為底物的1～6倍，所述溶劑的量分別為底物重量的3～6倍、1～4倍、2～5倍，所述濃氨水的重量為底物的1～3倍。

其反應過程如圖5所示，圖5為1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺的和成新方法圖。