[發明專利]EGCG在制備對抗膿毒癥細菌內毒素靶向藥物中的應用

在審

• 申請號: 201510936403.1
• 申請日: 2015-12-16
• 公開（公告）號: CN105497010A
• 公開（公告）日: 2016-04-20
• 發明（設計）人: 孫榮距;肖建國;陳威;黎檀實;張文濤
• 申請（專利權）人: 孫榮距
• 主分類號: A61K31/353
• 分類號: A61K31/353;A61P31/04
• 代理公司: 成都科奧專利事務所(普通合伙) 51101
• 代理人: 陳克賢

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種EGCG在制備對抗膿毒癥細菌內毒素靶向藥物中的應用。

背景技術

革蘭陰性菌感染的危害性主要源自其釋放的內毒素LPS。內毒素LPS結構在20世紀90年代中期就已經研究清楚，由多糖O抗原、核心多糖和類脂A（lipidA)三部分組成。核心多糖由庚糖、半乳糖、2-酮基-3-脫氧辛酸（2-keto-3-deoxyoctonicacid，KDO)等組成，類脂A是葡萄胺二糖脂化形成特殊的糖脂化合物。其結構中類脂A是革蘭氏陰性細菌內毒素的毒性成分。通常LPS以完整的形式存在于細菌細胞外膜上，當其從菌體上游離下來，成為可溶性的游離LPS時具有廣泛的生物活性，其活性是細胞壁上內毒素的50~100倍。研究還表明細菌內毒素可通過兩種途徑進入血液循環導致內毒素血癥：一是外源性革蘭陰性菌感染，二是腸道系統內源性革蘭陰性菌轉位。很多嚴重疾病(如損傷、燒傷、心、腎、消化系統、呼吸系統、腫瘤、心血管手術、自動免疫等方面的疾病)都直接或間接與革蘭陰性菌感染及其釋放的內毒素有關。

已知細胞表面受體TLR4是革蘭氏陰性細菌LPS于靶細胞表面特異性的結合受體，而CD14是外周血中LPS特異性的受體，革蘭氏陰性細菌釋放LPS入血形成內毒素血癥，LPS通過識別和結合外周血中CD14形成LPS-CD14復合物，LPS-CD14復合物是LPS進一步識別和結合靶細胞表面受體TLR4所必需的；LPS借助CD14與TLR4結合形成LPS-TLR4-CD14復合物，從而激活TLR4信號系統，介導LPS誘導的炎癥反應及細胞鈣超載損傷等膿毒癥反應。因此，CD14-TLR4復合物是LPS活化TLR4信號從而啟動致死性毒性反應的關鍵因素。如果能封閉CD14的功能，就能最大限度的抑制LPS對TLR4的活化，從而阻斷LPS介導的炎癥反應、鈣超載損傷，對于膿毒癥、感染性性休克的治療具有重要的臨床意義。

表沒食子兒茶素EGCG(((-)-Epigallocatechingallate,EGCG)的主要作用具有抗氧化、抗炎癥反應及調節機體免疫功能，但對LPS誘導的CD14-TLR4活化以及細胞鈣離子代謝的作用沒有報道。

發明內容

針對現有技術對治療膿毒癥存在的技術難題，本發明的目的在于提供一種EGCG在制備對抗膿毒癥細菌內毒素靶向藥物中的應用。

本發明具體通過以下技術方案實現：

本發明提供了EGCG在制備對抗膿毒癥細菌內毒素靶向藥物中的應用，所述膿毒癥可以為重癥膿毒癥、膿毒癥休克。

所述EGCG特異性作用于CD14-TLR4受體復合物，是LPS誘導膿毒癥細胞鈣超載的藥物作用靶點。

本發明所述EGCG加入其它治療膿毒癥的藥物中，起到靶向作用，其中所述其它治療藥物為抗感染類藥物或重組人活化蛋白C，所述抗感染類藥物為抗生素類、抗真菌類、抗病毒類、抗支原體類、抗腫瘤類或免疫抑制劑；其中所述抗生素類為β-內酰胺類、氨基糖甙類、四環素類、酰胺醇類或大環內脂類，所述抗真菌類為多烯類、三唑類、嘧啶類或棘白菌素類。

本發明所述EGCG可和適量藥學上可以接受的載體制備成藥物制劑，其中所述藥用載體可以是pH緩沖系統，滲透壓調節劑，防腐劑，穩定劑等輔助成分，優選自：磷酸鈉(SodiumPhosphate)、琥珀酸鈉(SodiumSuccinate)、組氨酸(Histidine)、甘露醇(Mannitol)、聚山梨醇酯20/80(Polysorbate20/80)、氯化鈉(SodiumChloride)、蔗糖(Sucrose)、三羥甲基氨基甲烷(Trometamol)和乳糖等。

本發明所述藥物制劑為溶液制劑或干粉制劑，所述藥物制劑的給藥形式為靜脈給藥，皮下注射，腹腔內注射或肌肉注射。

本發明的有益效果為：本發明發現了EGCG的新藥理作用，即EGCG特異性作用于CD14-TLR4受體復合物，可顯著抑制外周血中CD14的水平，以及CD14-TLR4復合物水平，從而阻斷LPS對LTR4信號的活化，抑制了TLR4信號介導的炎癥反應介質的釋放，以及鈣超載損傷，降低膿毒癥小鼠的死亡率。

附圖說明

以下結合附圖所示實施例的具體實施方式，對發明的上述內容再作進一步的詳細說明。

圖1為小鼠肺血管內皮細胞的鈣離子曲線。

圖2為EGCG對內毒素血癥小鼠生存率（Survival%)的影響。

具體實施方式