[發(fā)明專利]血小板生成素受體激動劑在促進造血干細胞歸巢中的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510933305.2
• 申請日: 2015-12-14
• 公開（公告）號: CN105412930A
• 公開（公告）日: 2016-03-23
• 發(fā)明（設計）人: 裴雪濤;李艷華;鄧子亮;劉一鳴;韓毅
• 申請（專利權）人: 軍事醫(yī)學科學院華南干細胞與再生醫(yī)學研究中心
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/4152;A61P7/00;A61P37/02
• 代理公司: 北京清亦華知識產(chǎn)權代理事務所(普通合伙) 11201
• 代理人: 李志東

優(yōu)先權信息

本申請請求2015年08月07日向中國國家知識產(chǎn)權局提交的、專利申請?zhí)枮?01510483901.5的專利申請的優(yōu)先權和權益，并且通過參照將其全文并入此處。

技術領域

本發(fā)明涉及生物制藥領域，具體地，涉及血小板生成素受體激動劑在促進造血干細胞歸巢中的用途。

背景技術

造血干細胞(Hematopoieticstemcells,HSC)移植已經(jīng)成為臨床上治療多種惡性血液病、免疫缺陷性疾病等的重要手段之一。造血干細胞移植后，經(jīng)血液循環(huán)歸巢于受體造血微環(huán)境，進行增殖、分化，重建受者的造血和免疫系統(tǒng)，從而達到治療的目的。造血干細胞在受者體內(nèi)長期植入，受到多種因素的影響，其中造血干細胞歸巢于骨髓的效率是一個重要的影響因素。在移植細胞后的24小時內(nèi)，通過有效的促歸巢藥物的作用來達到增加歸巢的造血干細胞數(shù)量的目的，對于改善造血干細胞的植入效率具有重要意義。

然而，目前臨床上尚沒有應用于造血干細胞移植術后促進造血干細胞歸巢的藥物，用于該領域的藥物有待進一步研究。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在至少解決現(xiàn)有技術中存在的技術問題之一。為此，本發(fā)明的一個目的在于提出血小板生成素受體激動劑用于制備造血干細胞移植術中促進造血干細胞歸巢藥物中的用途。

需要說明的是，本發(fā)明是基于發(fā)明人的下列工作而完成的：

重組人促血小板生成素(rhTPO)在臨床上用于化療后所致的血小板減少癥、特發(fā)性血小板減少性紫癜和造血干細胞移植后血小板重建。血小板生成素作用靶點是細胞表面的c-MPL受體。造血干細胞及巨核細胞表面表達c-MPL。血小板生成素與受體結合，激活了下游信號通路，調(diào)節(jié)了造血干細胞及巨核細胞的擴增及分化等生物學行為。

基于人重組血小板生成素可以安全、有效地應用于異基因造血干細胞移植術后血小板減少癥的臨床治療，發(fā)明人進一步研究發(fā)現(xiàn)血小板生成素及血小板生成素受體(c-MPL)激動劑對造血干細胞的歸巢均有重要作用，能明顯增加造血干細胞歸巢至骨髓的數(shù)量，進而促進造血干細胞的植入，提高造血干細胞的移植成功率。

并且，發(fā)明人通過一系列研究發(fā)現(xiàn)，艾曲波帕通過下調(diào)小鼠體內(nèi)mmp-9基因的表達，降低MMP9蛋白分泌，抑制SDF-1α降解，通過擾亂SDF-1α/CXCR4功能軸調(diào)節(jié)造血干/祖細胞歸巢。而傳統(tǒng)的促血小板生成素研究認為，TPO受體(c-Mpl)的激活可以通過Jak/STAT、PI3K/AKT、Ras/MAPK等信號通路調(diào)節(jié)造血干細胞向髓系祖細胞→巨核系祖細胞→血小板分化。顯然，TPO受體激動劑的兩種作用，在調(diào)控機制上有著本質區(qū)別。進而，根據(jù)本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明提供了血小板生成素受體激動劑在制備藥物中的用途，所述藥物促進造血干細胞歸巢。

發(fā)明人驚奇的發(fā)現(xiàn)，應用血小板生成素受體激動劑制備的藥物，可以在造血干細胞移植術中促進造血干細胞的歸巢，增加歸巢的造血干細胞的數(shù)量，提高造血干細胞歸巢效率，進而改善骨髓造血干細胞的移植成功率。

根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述血小板生成素受體激動劑為選自艾曲波帕、羅米司亭、AKR-501、AS1070542、MA01G4G344和VB22Bsc(Fv)2中的至少一種，優(yōu)選艾曲波帕(SB-497115；eltrombopag)。由此，利用所述藥物能夠顯著提高造血干細胞歸巢效率。

根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了一種用于促進造血干細胞歸巢的藥物。根據(jù)本發(fā)明實施例，該藥物包含血小板生成素受體激動劑。

發(fā)明人驚奇的發(fā)現(xiàn)，該藥物可以在造血干細胞移植術中促進造血干細胞的歸巢，增加歸巢的造血干細胞的數(shù)量，提高造血干細胞歸巢效率，進而提高骨髓造血干細胞的移植成功率。

根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述血小板生成素受體激動劑為選自艾曲波帕、羅米司亭、AKR-501、AS1070542、MA01G4G344和VB22Bsc(Fv)2中的至少一種，優(yōu)選艾曲波帕。由此，在造血干細胞移植術中利用所述藥物，能夠顯著提高造血干細胞歸巢效率。根據(jù)本發(fā)明實施例，所述藥物為選自注射劑、顆粒劑、片劑和膠囊劑的至少一種，優(yōu)選注射劑。

根據(jù)本發(fā)明實施例，所述藥物采用生理鹽水或者PBS進行稀釋。

根據(jù)本發(fā)明實施例，所述藥物在清髓照射前24小時至骨髓移植后24小時內(nèi)進行給藥。根據(jù)本發(fā)明的一些具體示例，所述藥物在清髓照射前24小時至骨髓移植后4小時內(nèi)進行給藥。由此，藥物促進造血干細胞歸巢的效果好，進而促進造血干細胞的早期植入。