[發(fā)明專利]一種利伐沙班片有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201510930764.5 | 申請(qǐng)日： | 2015-12-14 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN106860407B | 公開（公告）日： | 2021-07-30 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 張貴民;陳小偉;榮維燕;臧營 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司 |
| 主分類號(hào)： | A61K9/20 | 分類號(hào)： | A61K9/20;A61K31/5377;A61K47/28;A61K47/40;A61P7/02 |
| 代理公司： | 暫無信息 | 代理人： | 暫無信息 |
| 地址： | 273400 *** | 國省代碼： | 山東;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 利伐沙班片 | ||
一種利伐沙班片，將利伐沙班、羥丙基倍他環(huán)糊精、脫氧膽酸溶解在乙酸乙酯中，然后將此溶液在藥學(xué)上可接受的輔料上制粒，干燥，加入潤滑劑混合壓片而成。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明制備工藝簡單，藥物分散均勻，生產(chǎn)過程順利，藥物溶出迅速。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種利伐沙班片。
背景技術(shù)
利伐沙班(Rivaroxaban)由拜耳醫(yī)藥和強(qiáng)生公司聯(lián)合研制的全球第一個(gè)口服直接Xa因子抑制劑，于2008年9月15日和10月1日分別在加拿大和歐盟獲得上市批準(zhǔn)，商品名為Xarelto。利伐沙班是一種低分子量的具有高選擇性直接抑制因子Xa的口服抗凝藥，用于預(yù)防和/或治療各種栓塞性疾病。
利伐沙班化學(xué)名為5-氯-氮-((5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-嗎啉基)苯基]-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺，結(jié)構(gòu)式如下：
分子式：C19H18ClN3O5S，分子量：435.89，
利伐沙班在二甲基亞砜中溶解，在甲醇或水中幾乎不溶。利伐沙班為非pH依賴型藥物，在生理pH范圍內(nèi)溶解度無變化。利伐沙班為脂溶性藥物，水溶性差，在25℃條件下，水性介質(zhì)中溶解度僅為5-7μg/mL，根據(jù)BCS系統(tǒng)分類判斷原則，利伐沙班屬于低溶解性藥物。因此如何通過制劑技術(shù)提高化合物溶解性以滿足溶出度及穩(wěn)定性要求，從而保證該產(chǎn)品有效地發(fā)揮其治療作用，最終達(dá)到與原研制劑相一致的品質(zhì)，具有十分重要的意義和價(jià)值。
專利CN104055743A涉及一種含利伐沙班的口服片劑，該片劑采用粉末直接混合壓片的制備方法制備。該發(fā)明制備的片劑溶出度較差。
專利CN101128205A、專利CN103550165A、專利CN103877060A和專利CN1886120A均采用將利伐沙班微粉化的方法，但藥物微粉化以后，表面自由能較大，有自發(fā)聚結(jié)的趨勢(shì)，導(dǎo)致原料粒徑變大，溶出效果變差；同時(shí)加速及長期存儲(chǔ)過程中溶出度會(huì)進(jìn)一步變差。
專利CN103705520A公開了一種利伐沙班固體組合物的制備方法。將利伐沙班采用濕法粉碎的方法粉碎，濕法研磨后利伐沙班粒徑D90小于5μm，同時(shí)制備成混懸溶液；將混懸溶液噴入其他輔料中制成合適的顆粒；在進(jìn)一步制備成最小藥用劑量單位。該發(fā)明的關(guān)鍵點(diǎn)仍在與原料微粉化，所采用的方法是濕法粉碎，因利伐沙班含有酰胺結(jié)構(gòu)，易于水解，原料在水中長時(shí)間高速攪拌研磨粉碎，會(huì)導(dǎo)致有關(guān)物質(zhì)明顯增大。
專利CN101321517A通過溶解法、熔化法、熔融擠出法制備得到無定型態(tài)和半穩(wěn)定晶型II的利伐沙班，再將其應(yīng)用于口服固體藥物劑型中，能夠顯著提高其溶出速率和口服生物利用度。但由于用到無定形或亞穩(wěn)定形態(tài)的利伐沙班，會(huì)受到穩(wěn)定性問題的牽制，另一方面由于利伐沙班具有極差的溶解度，在藥物可接受的溶劑例如乙醇或丙酮中也難溶，通過溶解法制備無定形需要大量的溶劑，溶劑回收及環(huán)境保護(hù)的問題導(dǎo)致其很難實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，加上其熔點(diǎn)高，通過熔融法制備無定形也會(huì)產(chǎn)生不利的降解組分。
專利CN103550166A提供了一種利伐沙班口服微球制劑，該發(fā)明未進(jìn)行溶出度及生物利用度考察，實(shí)際發(fā)明效果未知。
專利CN104666262A將利伐沙班、羥丙基纖維素溶解在二乙二醇單乙基醚中，加入氣相二氧化硅吸附，然后和藥學(xué)上可接受的輔料混合均勻，采用直接壓片工藝壓制而成。由于制劑中存在有機(jī)溶劑二乙二醇單乙基醚，壓片存在粘沖問題。
現(xiàn)有技術(shù)中，均未能提供一種體外溶出迅速、穩(wěn)定性好、制備工藝簡單的利伐沙班片劑。
發(fā)明內(nèi)容
鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，發(fā)明人擬提供一種快速溶出、分散均勻、不添加表面活性劑的利伐沙班片劑。
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