[發明專利]NK007的兩個光學純異構體及其合成和應用

有效

• 申請號: 201510930297.6
• 申請日: 2015-12-11
• 公開（公告）號: CN105461716B
• 公開（公告）日: 2017-03-22
• 發明（設計）人: 汪清民;尹芝南;王茲穩;洪章勇;劉玉秀;溫倜;宋紅健;鄭彥龍
• 申請（專利權）人: 南開大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07C51/41;C07C59/245;A01N43/90;A61K31/437;A61P37/02;A61P29/00;A61P19/02;A01P1/00;G01N33/68
• 代理公司: 天津佳盟知識產權代理有限公司12002
• 代理人: 顏濟奎

技術領域

本發明涉及簡稱為NK007的兩個光學純異構體及其合成以及它們在抗植物病毒和調節免疫活性方面的應用。

背景技術

簡稱為NK007的化合物結構式為：

手性是生命過程的基本特征，作為生命活動重要基礎的大分子.如核酸、蛋白質、多糖等均具有手性：當一個手性藥物進入生命體時，它的兩個對映異構體通常會表現出不同的生物活性。以前由于對此缺乏認識，人類曾經有過慘痛的教訓。例如德國一家制藥公司在上世紀五十年代開發的一種治療孕婦早期不適的藥物—反應停，藥效很好，但很快發現服用了反應停的孕婦生出的嬰兒很多是四肢殘缺。后來發現反應停中一種構型有致畸作用，另一種構型無致畸作用，因此研究手性藥物的對映體進入生物體內的手性環境及其藥效學，藥動學和毒理學方面均存在對映體選擇性作用，對臨床合理使用手性藥物和開發研制單一異構體的新藥具有深遠的重要意義。手性藥物的生物活性選擇性大致分為以下幾種情況：1、一種異構體有顯著的治療作用，另一種異構體無或有很弱的作用：萘普生是臨床上常用的一種抗炎和解熱鎮痛藥，目前主要以S(+)異構體上市，其S(+)異構體的抗炎和解熱鎮痛活性約為R(-)異構體的10倍～20倍，因此其R(-)異構體可認為是非活性體，需要先進行拆分；2、一種異構體有治療作用，另一種異構體有副作用：L-肉毒堿是從肉中發現的一種氨基酸，它在人體能量的產生，儲藏等方面具有重要的作用，是一種效果不錯的心血管病人的保健藥，由于該成分在肉中含量極低，最早是用外消旋體作為代用品，后來發現D-肉毒堿不但沒有作用反而有副作用；3、兩種異構體都有治療作用，但其中一種有副作用：D(-)青酶胺是代謝性疾病和鉛，汞等金屬中毒的良好治療劑，其L(+)對映體雖也具有治療作用，但由于有骨髓損傷，嗅覺和視覺衰退以及過敏反應等嚴重副作用，故臨床只能用D(-)青酶胺；4、一種異構體無治療作用，但能抵消具有治療作用的另一種異構體的副作用：茚達立酮是一種具有促尿酸排泄的利尿藥，它的右旋體具有利尿作用也有引起尿潴留的副作用，左旋體能抵消右旋體所產生的副作用；5、兩種異構體有相反的作用：哌西那朵(Picenadol)是一種阿片受體的激動劑和拮抗劑的獨特的麻醉鎮痛藥，它的右旋體是阿片受體的激動劑，活性與嗎啡相當，而左旋體卻是阿片受體的拮抗劑，右旋體的激動作用比左旋體的拮抗作用要強，外消旋體為激動劑。

在農藥領域，當今世界使用的商品化農藥，大約有25％含有手性中心(PesticideScience,1996,46:3–9；董慧芬.[碩士研究生學位論文].浙江大學.2013)。在中國，由于擬除蟲菊酯、有機磷等具有手性結構農藥的大量使用，這一比例估計超過40％(Chirality,2009,21:421–427)。在20世紀90年代以前，手性農藥被當做單一化合物來研究。現在大量研究表明，手性農藥的生物活性顯現出顯著的立體特異性，而且活性物質往往存在于一個或幾個異構體中。同時，由于參與代謝的糖類、蛋白質等大分子均具有高度的立體專一性，所以說手性化合物進入生物體后，其利用度、代謝等均有較大的差異(ToxicologicalSciences,2009,110:4–30)。

農藥是國家農業和國民經濟的重要支柱，中國的農藥化學行業不斷開發出新型的具有各種生物活性的化合物，旨在開發出具備高利用率、高選擇性和高活性的新型農藥。進入新世紀以來，國家越來越重視環境保護，更加提倡綠色化學和綠色農藥，這就給農藥化學家提出來一個問題。研究和開發手性農藥是綠色農藥發展的一條新路徑(周珊珊.[博士研究生學位論文].浙江大學.2009),因為每個對映體都有系統的熔點、沸點和溶解度等相似的特征，但是在生物學行為上卻有不同的效應(劉一平.[碩士研究生學位論文].湖南農業大學.2011)。單一手性的農藥立體選擇性主要體現在對靶標生物的活性和對非靶標生物所造成的不利影響。同時，使用單一對映體的農藥將會降低農藥在環境中的殘留濃度，以及改變異構體的殘留組成等，進而減輕對環境的壓力(生態環境,2008,17:1268–1275)。

前期工作中，我們課題組從娃兒藤堿的衍生物中優化出了高效的植物病毒病防治藥劑NK007(CN101875657A)。其具有新穎的骨架結構，很好的治療效果，光穩定性好，水溶性好和化學合成簡單等優點。后續研究我們還發現NK007還具有良好的抗癌活性(CN102002041A)和抗炎活性(CN101948470A)。但是，NK007為外消旋體，有四個光學異構體，NK007的這四個光學異構體作為新化合物有關它們的抗植物病毒及調節免疫活性還沒有報道。