[發(fā)明專利]NK007的兩個(gè)光學(xué)純異構(gòu)體及其殺菌應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510930275.X
• 申請(qǐng)日: 2015-12-11
• 公開（公告）號(hào): CN105394058B
• 公開（公告）日: 2017-06-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 汪清民;尹芝南;王茲穩(wěn);洪章勇;劉玉秀;溫倜;宋紅健;鄭彥龍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南開大學(xué)
• 主分類號(hào): A01N43/90
• 分類號(hào): A01N43/90;C07D471/04;A01P3/00
• 代理公司: 天津佳盟知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司12002
• 代理人: 顏濟(jì)奎

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及簡(jiǎn)稱為NK007的兩個(gè)光學(xué)純異構(gòu)體及其殺菌方面的應(yīng)用。

背景技術(shù)

簡(jiǎn)稱為NK007的化合物結(jié)構(gòu)式為：

手性是生命過程的基本特征，作為生命活動(dòng)重要基礎(chǔ)的大分子.如核酸、蛋白質(zhì)、多糖等均具有手性：當(dāng)一個(gè)手性藥物進(jìn)入生命體時(shí)，它的兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體通常會(huì)表現(xiàn)出不同的生物活性。以前由于對(duì)此缺乏認(rèn)識(shí)，人類曾經(jīng)有過慘痛的教訓(xùn)。例如德國(guó)一家制藥公司在上世紀(jì)五十年代開發(fā)的一種治療孕婦早期不適的藥物—反應(yīng)停，藥效很好，但很快發(fā)現(xiàn)服用了反應(yīng)停的孕婦生出的嬰兒很多是四肢殘缺。后來發(fā)現(xiàn)反應(yīng)停中一種構(gòu)型有致畸作用，另一種構(gòu)型無致畸作用，因此研究手性藥物的對(duì)映體進(jìn)入生物體內(nèi)的手性環(huán)境及其藥效學(xué)，藥動(dòng)學(xué)和毒理學(xué)方面均存在對(duì)映體選擇性作用，對(duì)臨床合理使用手性藥物和開發(fā)研制單一異構(gòu)體的新藥具有深遠(yuǎn)的重要意義。手性藥物的生物活性選擇性大致分為以下幾種情況：1、一種異構(gòu)體有顯著的治療作用，另一種異構(gòu)體無或有很弱的作用：萘普生是臨床上常用的一種抗炎和解熱鎮(zhèn)痛藥，目前主要以S(+)異構(gòu)體上市，其S(+)異構(gòu)體的抗炎和解熱鎮(zhèn)痛活性約為R(-)異構(gòu)體的10倍～20倍，因此其R(-)異構(gòu)體可認(rèn)為是非活性體，需要先進(jìn)行拆分；2、一種異構(gòu)體有治療作用，另一種異構(gòu)體有副作用：L-肉毒堿是從肉中發(fā)現(xiàn)的一種氨基酸，它在人體能量的產(chǎn)生，儲(chǔ)藏等方面具有重要的作用，是一種效果不錯(cuò)的心血管病人的保健藥，由于該成分在肉中含量極低，最早是用外消旋體作為代用品，后來發(fā)現(xiàn)D-肉毒堿不但沒有作用反而有副作用；3、兩種異構(gòu)體都有治療作用，但其中一種有副作用：D(-)青酶胺是代謝性疾病和鉛，汞等金屬中毒的良好治療劑，其L(+)對(duì)映體雖也具有治療作用，但由于有骨髓損傷，嗅覺和視覺衰退以及過敏反應(yīng)等嚴(yán)重副作用，故臨床只能用D(-)青酶胺；4、一種異構(gòu)體無治療作用，但能抵消具有治療作用的另一種異構(gòu)體的副作用：茚達(dá)立酮是一種具有促尿酸排泄的利尿藥，它的右旋體具有利尿作用也有引起尿潴留的副作用，左旋體能抵消右旋體所產(chǎn)生的副作用；5、兩種異構(gòu)體有相反的作用：哌西那朵(Picenadol)是一種阿片受體的激動(dòng)劑和拮抗劑的獨(dú)特的麻醉鎮(zhèn)痛藥，它的右旋體是阿片受體的激動(dòng)劑，活性與嗎啡相當(dāng)，而左旋體卻是阿片受體的拮抗劑，右旋體的激動(dòng)作用比左旋體的拮抗作用要強(qiáng)，外消旋體為激動(dòng)劑。

在農(nóng)藥領(lǐng)域，當(dāng)今世界使用的商品化農(nóng)藥，大約有25％含有手性中心(Pesticide Science,1996,46:3–9；董慧芬.[碩士研究生學(xué)位論文].浙江大學(xué).2013)。在中國(guó)，由于擬除蟲菊酯、有機(jī)磷等具有手性結(jié)構(gòu)農(nóng)藥的大量使用，這一比例估計(jì)超過40％(Chirality,2009,21:421–427)。在20世紀(jì)90年代以前，手性農(nóng)藥被當(dāng)做單一化合物來研究。現(xiàn)在大量研究表明，手性農(nóng)藥的生物活性顯現(xiàn)出顯著的立體特異性，而且活性物質(zhì)往往存在于一個(gè)或幾個(gè)異構(gòu)體中。同時(shí)，由于參與代謝的糖類、蛋白質(zhì)等大分子均具有高度的立體專一性，所以說手性化合物進(jìn)入生物體后，其利用度、代謝等均有較大的差異(Toxicological Sciences,2009,110:4–30)。

農(nóng)藥是國(guó)家農(nóng)業(yè)和國(guó)民經(jīng)濟(jì)的重要支柱，中國(guó)的農(nóng)藥化學(xué)行業(yè)不斷開發(fā)出新型的具有各種生物活性的化合物，旨在開發(fā)出具備高利用率、高選擇性和高活性的新型農(nóng)藥。進(jìn)入新世紀(jì)以來，國(guó)家越來越重視環(huán)境保護(hù)，更加提倡綠色化學(xué)和綠色農(nóng)藥，這就給農(nóng)藥化學(xué)家提出來一個(gè)問題。研究和開發(fā)手性農(nóng)藥是綠色農(nóng)藥發(fā)展的一條新路徑(周珊珊.[博士研究生學(xué)位論文].浙江大學(xué).2009),因?yàn)槊總€(gè)對(duì)映體都有系統(tǒng)的熔點(diǎn)、沸點(diǎn)和溶解度等相似的特征，但是在生物學(xué)行為上卻有不同的效應(yīng)(劉一平.[碩士研究生學(xué)位論文].湖南農(nóng)業(yè)大學(xué).2011)。單一手性的農(nóng)藥立體選擇性主要體現(xiàn)在對(duì)靶標(biāo)生物的活性和對(duì)非靶標(biāo)生物所造成的不利影響。同時(shí)，使用單一對(duì)映體的農(nóng)藥將會(huì)降低農(nóng)藥在環(huán)境中的殘留濃度，以及改變異構(gòu)體的殘留組成等，進(jìn)而減輕對(duì)環(huán)境的壓力(生態(tài)環(huán)境,2008,17:1268–1275)。

前期工作中，我們課題組從娃兒藤堿的衍生物中優(yōu)化出了高效的植物病毒病防治藥劑NK007(CN101875657A)。其具有新穎的骨架結(jié)構(gòu)，很好的治療效果，光穩(wěn)定性好，水溶性好和化學(xué)合成簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)。后續(xù)研究我們還發(fā)現(xiàn)NK007還具有良好的抗癌活性(CN102002041A)和抗炎活性(CN101948470A)。但是，NK007為外消旋體，有四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，NK007的這四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體作為新化合物有關(guān)它們的殺菌活性還沒有報(bào)道。