[發明專利]一種靶向于腫瘤微環境的電荷翻轉型藥物載體、其制備方法及應用

有效

• 申請號: 201510929583.0
• 申請日: 2015-12-11
• 公開（公告）號: CN105380903B
• 公開（公告）日: 2018-06-19
• 發明（設計）人: 沈雁;田宇;尤晨;涂家生
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/42;A61K47/14;C08G65/333;A61K31/337;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 何平

1.一種靶向于腫瘤微環境的電荷翻轉型藥物載體，其特征在于，所述藥物載體為混合聚合物膠束，其由膽固醇修飾聚氧乙烯山梨醇油酸酯通過酯鍵，分別與精氨酸-甘氨酸多肽和組氨酸-谷氨酸多肽相偶聯。

2.根據權利要求1所述的靶向于腫瘤微環境的電荷翻轉型藥物載體，其特征在于，所述膽固醇修飾聚氧乙烯山梨醇油酸酯為兩親性共聚物(CPSO)，疏水部分為膽固醇，親水部分為聚氧乙烯山梨醇油酸酯。

3.根據權利要求2所述的靶向于腫瘤微環境的電荷翻轉型藥物載體，其特征在于，所述精氨酸-甘氨酸多肽和組氨酸-谷氨酸多肽通過羧基與膽固醇修飾聚氧乙烯山梨醇油酸酯的羥基相偶聯，其中精氨酸-甘氨酸多肽為十肽至二十四肽，組氨酸-谷氨酸多肽為十肽至二十四肽。

4.根據權利要求3所述的靶向于腫瘤微環境的電荷翻轉型藥物載體，其特征在于，所述膽固醇修飾聚氧乙烯山梨醇油酸酯與精氨酸-甘氨酸多肽的摩爾比為0.8∶1-1∶1.2，膽固醇修飾聚氧乙烯山梨醇油酸酯與組氨酸-谷氨酸多肽的摩爾比為0.8∶1-1∶1.2。

5.一種制備如權利要求1所述的靶向于腫瘤微環境的電荷翻轉型藥物載體的方法，包括以下步驟：

(1)采用固相合成法，以精氨酸-甘氨酸多肽(RG)n和組氨酸-谷氨酸多肽(HE)m為原料，使用Pbf保護基保護(RG)n側鏈胺基，Boc保護基保護末端胺基，使用Fmoc保護基保護(HE)m末端胺基，將用保護基保護的多肽用有機溶劑溶解，攪拌后，將裝有此溶液的圓底燒瓶浸漬于冰水浴中5-10分鐘，在冰水浴條件下分別加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和4-二甲氨基吡啶，待溶液攪拌1小時后，加入膽固醇修飾聚氧乙烯山梨醇油酸酯水溶液室溫下反應24小時，得到多肽與膽固醇修飾聚氧乙烯山梨醇油酸酯偶聯物溶液，凍干收集產物；

(2)配制哌啶：二氯甲烷的切割試劑溶解凍干后的CPSO-(HE)m-Fmoc樣品，冰浴下攪拌后，旋轉蒸發除去二氯甲烷，脫去Fmoc保護基，透析24小時后，凍干后得到(HE)m-CPSO固體，配制三氟乙酸：1，2-乙二硫醇：苯甲硫醚：水：對甲苯酚切割試劑，冰浴下攪拌2.5小時，冰乙醚沉淀后離心后，脫去Pbf保護基，得到(RG)n-CPSO白色固體；

(3)使用探頭超聲-透析法將(HE)m-CPSO和(RG)n-CPSO制備為混合膠束。

6.根據權利要求1所述的靶向于腫瘤微環境的電荷翻轉型藥物載體在制備抗腫瘤藥物中的用途。

7.根據權利要求6所述的用途，其特征在于，所述抗腫瘤藥物為載疏水性藥物的聚合物膠束藥物遞釋系統，疏水性藥物為紫杉醇、多西他賽或阿霉素。