[發(fā)明專利]6-{[4-(2-氟苯基)1-哌嗪基]甲基}-N-(萘基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺在制備血管生成抑制劑中的應用

在審

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• 申請日: 2015-12-11
• 公開（公告）號: CN105412114A
• 公開（公告）日: 2016-03-23
• 發(fā)明（設計）人: 盧璐嬌
• 申請（專利權）人: 盧璐嬌
• 主分類號: A61K31/53
• 分類號: A61K31/53;A61P27/02;A61P19/02;A61P29/00;A61P9/10;A61P3/10
• 代理公司: 北京遠大卓悅知識產(chǎn)權代理事務所(普通合伙) 11369
• 代理人: 靳浩

技術領域

本發(fā)明涉及抑制血管生成的應用。更具體地說，本發(fā)明涉及6-{[4-(2-氟苯基)1-哌嗪基]甲基}-N-(萘基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺在制備血管生成抑制劑中的應用。

背景技術

視網(wǎng)膜病變、風濕性關節(jié)炎、動脈粥樣硬化等疾病的發(fā)生與血管生成有密切關系。

(1)腫瘤新生血管生成是指在腫瘤組織中，血管內皮細胞在相關刺激血管生成信號的作用下由相對靜止轉為快速生長，在已存在的血管組織中產(chǎn)生新生血管的過程，是腫瘤生長的重要前提。腫瘤新生血管的生成滿足了腫瘤組織進一步生長代謝的需要，使腫瘤細胞不斷分裂增殖，并成為腫瘤細胞浸潤侵襲、遠處轉移的重要路徑。

Folkman教授于1971年首次提出了腫瘤的生長需要新生血管形成。血管生成抑制劑是通過抑制促進血管生成的生長因子、生長因子受體及下游信號通路等，抑制新生血管生成，從而抑制腫瘤的生長和轉移的發(fā)生?？鼓[瘤新生血管生成治療已成為惡性腫瘤綜合治療中的重要方法之一。針對腫瘤新生血管形成或血管生成的治療手段在癌癥治療中占有重要地位，貝伐單抗等針對血管內皮生長因子(VEGF)的單克隆抗體生物制劑在臨床上已被廣泛運用。

(2)在視網(wǎng)膜血管性疾病的病理改變過程中，血管內皮生長因子(VEGF)呈高表達狀態(tài)；抗VEGF治療的臨床試驗證實，治療可使脈絡膜新生血管膜縮小、液體滲漏減少，在新生血管性年齡相關性黃斑變性、各種病因的脈絡膜新生血管膜、糖尿病和靜脈阻塞導致的黃斑水腫、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變及新生血管性青光眼的治療中，抗VEGF治療顯示出一定程度的有效性。

血管生成是類風濕性關節(jié)炎(RA)早期滑膜病理改變的特征之一，也是產(chǎn)生和維持RA血管翳的主要因素，新血管生成被認為形成和維持RA血管翳的重要因素，抑制血管生成的藥物可以有效緩解RA的病情。

(4)動脈粥樣硬化引起血管阻塞的同時也涉及到動脈新血管生成。新血管從動脈外膜的營養(yǎng)血管開始生長并延伸入粥樣斑塊下內膜層，這些新生毛細血管可以起到促進粥樣斑塊生長的作用。因此抑制血管生成的藥物對于抗動脈粥硬化治療有著重要意義。

對于本發(fā)明涉及的6-{[4-(2-氟苯基)1-哌嗪基]甲基}-N-(萘基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺在治療糖尿病引起的視網(wǎng)膜神經(jīng)損傷、類風濕性關節(jié)炎以及抗動脈粥樣硬化中的應用屬于首次公開，由于其對于上述疾病的治療強得意想不到，不存在由其他化合物給出任何啟示的可能，具備突出的實質性特點，同時用于抑制血管生成顯然具有顯著的進步。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的是提供一種6-{[4-(2-氟苯基)1-哌嗪基]甲基}-N-(萘基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺在制備血管生成抑制劑中的應用，其能抑制促進血管生成的生長因子、生長因子受體及下游信號通路，抑制新生血管生成，從而抑制腫瘤的生長和轉移的發(fā)生。

為了實現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的這些目的和其它優(yōu)點，提供了1、6-{[4-(2-氟苯基)1-哌嗪基]甲基}-N-(萘基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺在制備血管生成抑制劑中的應用，其中，6-{[4-(2-氟苯基)1-哌嗪基]甲基}-N-(萘基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的結構式為式(I)：

優(yōu)選的是，所述的6-{[4-(2-氟苯基)1-哌嗪基]甲基}-N-(萘基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的應用中，所述血管生成抑制劑在制備治療視網(wǎng)膜病變的藥物制劑中的應用。

優(yōu)選的是，所述的6-{[4-(2-氟苯基)1-哌嗪基]甲基}-N-(萘基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的應用中，所述血管生成抑制劑在制備治療類風濕性關節(jié)炎的藥物制劑中的應用。

優(yōu)選的是，所述的6-{[4-(2-氟苯基)1-哌嗪基]甲基}-N-(萘基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的應用中，所述血管生成抑制劑在制備治療動脈粥樣硬化的藥物制劑中的應用。

本發(fā)明至少包括以下有益效果：

通過實驗證明，6-{[4-(2-氟苯基)1-哌嗪基]甲基}-N-(萘基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺可以有效地降低糖尿病人的視網(wǎng)膜病變神經(jīng)損傷，治療類風濕性關節(jié)炎以及動脈粥樣硬化。

本發(fā)明的其它優(yōu)點、目標和特征將部分通過下面的說明體現(xiàn)，部分還將通過對本發(fā)明的研究和實踐而為本領域的技術人員所理解。

具體實施方式

下面結合實施例對本發(fā)明做進一步的詳細說明，以令本領域技術人員參照說明書文字能夠據(jù)以實施。