[發(fā)明專利]一種新型棉酚希夫堿衍生物及其制備方法與應(yīng)用

有效

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• 申請日: 2015-12-10
• 公開（公告）號: CN105503627B
• 公開（公告）日: 2017-10-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王巍;盧育智;周海兵;黃健
• 申請（專利權(quán)）人: 武漢大學(xué)
• 主分類號: C07C227/18
• 分類號: C07C227/18;C07C227/30;C07C229/14;C07C231/12;C07C237/06;A61K31/165;A61K31/197;A61K31/198;A61K31/22;A61K31/223;A61P35/00
• 代理公司: 武漢科皓知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙)42222
• 代理人: 常海濤

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種新型棉酚希夫堿衍生物及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

棉酚是一種黃色的多酚類化合物，天然存在于錦葵科的某些植物中。棉酚作為一個(gè)有毒的天然產(chǎn)物很少引起關(guān)注，直到其抗腫瘤(參考文獻(xiàn)：Jaroszewski,J.W.；Kaplan,O.；Cohen,J.S.Cancer Res.1990,50,6936-6943)和抗生育(參考文獻(xiàn)：Waller,D.P.；Zaneveld,L.J.；Fong,H.H.Contraception 1980,22,183–187)的作用被發(fā)現(xiàn)，棉酚才逐步成為當(dāng)代研究的熱點(diǎn)。近來研究顯示棉酚還具有抗瘧(參考文獻(xiàn)：Deck,L.M.；R.E.Royer,B.B.；Chamblee,V.M.；Hernandez,R.R.；Malone,J.E.；Torres,L.A.；Hunsaker,R.C.；Piper,M.T.；Makler,and D.L.；Vander Jagt,J.Med.Chem.1998,41,3879-3887)、抗寄生蟲和抗病毒等多種生物活性，特別是對艾滋病毒、流感病毒、皰疹病毒等多種膜病毒顯示出較強(qiáng)的抑制或殺滅作用，同時(shí)棉酚也是第一個(gè)來源于植物且非常有價(jià)值的干擾素誘生劑，是一種潛在的廣譜抗病毒化合物。從結(jié)構(gòu)上看，棉酚是集醛基和多個(gè)酚羥基于一體的天然化合物，化學(xué)名為2,2′-聯(lián)二萘-8,8′二羥基醛-1,1′,6,6′7,7′-六羥基-5,5′二異丙基-3,3′二甲基，是一個(gè)具有手性的阻旋型旋光異構(gòu)體，分為(+)-棉酚和(-)-棉酚，實(shí)驗(yàn)已證實(shí)(-)-棉酚生物活性往往要比(+)-棉酚和消旋棉酚更好(參考文獻(xiàn)：M.Podbielkowska,；E.Kupidlowska,；M.Waleza,；K.Dobrzynska,；S.A.Louis,A.Keightley,；A.M.Zobel,；Int.J.Pharm.1994,32,262-273)。

Bcl-2蛋白家族是細(xì)胞程序性死亡中重要的調(diào)控因子，該家族蛋白過度表達(dá)會引發(fā)各種癌癥。棉酚對Bcl-2蛋白家族中抗凋亡蛋白如Bcl-2、Mcl-1和Bcl-X_L等均有著較強(qiáng)的抑制作用，尤其是(-)-棉酚的表現(xiàn)尤為突出，如今(-)-棉酚正用于臨床Ⅱ期研究，是目前唯一一個(gè)可用于口服的Bcl-2、Mcl-1和Bcl-X_L蛋白的抑制劑。由于棉酚分子中的醛基可與人體蛋白質(zhì)的氨基酸殘基作用形成希夫堿，從而產(chǎn)生毒性，限制了它在臨床中的應(yīng)用，因此目前棉酚的修飾改造主要集中在對醛基的去除和修飾這一方面。棉酚希夫堿衍生物是一種常見的改造產(chǎn)物，這種產(chǎn)物具有棉酚所有的生物活性，但是已報(bào)到的這類產(chǎn)物的抗腫瘤活性都不好，通常IC₅₀值均在10μM以上(參考文獻(xiàn)：Fei,Y.Xingxin,C.；Haixia,J.；Xiaolong,Z.；Jianyong,W.；Yihui,L.；Qiaoling,L.；Chen,Z.；Biao,J.；Fang,G.；J.Med.Chem.2010,53,5502-5510)，即使是拆分后(-)-棉酚的希夫堿衍生物抗癌效果也不是十分顯著(參考文獻(xiàn)：Long,Z.,Haixia,J.,Xingxin,C.,Huiyun,Z.,Fan,W.,Yunxin,C.,Biao,J.,Eur.J.Med.Chem.2009,44,3961-3972)。

目前發(fā)展起來的Bcl-2蛋白家族小分子抑制劑有(-)-棉酚、ABT-263、ABT-737、A-385358、Apogossypolone、TM-1206、TW37等(參考文獻(xiàn)：Guillaume,L.,Peter,E.C.,Peter,M.C.Nature Reviews,2008,7,989-1000)。上述Bcl-2蛋白家族小分子抑制劑具有抑制劑活性強(qiáng)、特異性好等優(yōu)點(diǎn)，但目前這些化合物均處于臨床前或臨床研究階段，還未被發(fā)展成藥物。因此急切需要開發(fā)出新型Bcl-2蛋白家族抑制劑抑制劑，拓寬臨床用藥的選擇。目前發(fā)展的棉酚希夫堿類衍生物抗癌活性表現(xiàn)一般，很大程度上限制了其作為重要候選化合物應(yīng)用于臨床研究。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的首要目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺點(diǎn)與不足，提供一種具有廣譜抗癌作用的新型棉酚希夫堿衍生物。

本發(fā)明的另一目的在于提供所述棉酚希夫堿衍生物的制備方法。

本發(fā)明的再一目的在于提供所述棉酚希夫堿衍生物的應(yīng)用。

本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：