[發(fā)明專利]一種以雜多酸為催化劑合成1-N-乙基慶大霉素C1a的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510908458.1
• 申請日: 2015-12-09
• 公開（公告）號: CN105503972B
• 公開（公告）日: 2018-05-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 姜迎慶;墻廣燦;薛超一;吳凌云;易斌
• 申請（專利權(quán)）人: 無錫濟民可信山禾藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07H15/236
• 分類號: C07H15/236;C07H1/00
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為;孟旭

本發(fā)明涉及一種1?N?乙基慶大霉素C1a的合成方法，該方法包括以下步驟：取乙二醇二甲醚，六甲基二硅胺烷，濃硫酸混合后，加入3,2’,6’?三?N?乙酰基慶大霉素C1a干粉，加熱至回流，蒸出部分溶劑；降溫至10℃，投入二氯甲烷，投入雜多酸，然后在保溫5～10℃條件下，滴加乙醛，攪拌反應(yīng)。加硼氫化鉀，加硼酸緩沖液，攪拌反應(yīng)，常壓加熱蒸出部分溶劑，加入20％氫氧化鈉溶液，加熱回流，降溫，真空抽慮得濾液。濾液用無鹽水稀釋，通入層析分離柱中上樣，收集有效成分，濃縮，凍干得目標(biāo)化合物1?N?乙基慶大霉素C1a。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種有機化學(xué)合成方法，具體地說是一種以3,2’,6’-三-N-乙酰基慶大霉素C1a合成1-N-乙基慶大霉素C1a的方法，是一種在傳統(tǒng)乙醛法的基礎(chǔ)上添加雜多酸催化合成1-N-乙基慶大霉素C1a的方法。

背景技術(shù)

硫酸依替米星(Etimicin sulfate)是我國科研人員自行研制的，擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的高效、低毒、抗耐藥菌的新一代半合成氨基糖苷類抗生素，是唯一獲得國家一類新藥證書的抗感染藥物。其作用機制是抵制敏感菌的正常蛋白合成，對大腸埃希桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌、腸桿菌屬、沙雷菌屬、奇異變形桿菌、沙門菌屬、流感嗜血桿菌及葡萄菌屬等有較高的抗菌活性，對部分假單胞桿菌、不動桿菌屬等具有一定抗菌活性，對部分慶大霉素、小諾霉素和頭孢唑啉耐藥的金黃色葡萄球菌、大腸埃希桿菌和克雷伯氏肺炎桿菌，其MIC值仍在該產(chǎn)品治療劑量的血藥濃度范圍內(nèi)。對產(chǎn)生青霉素酶的部分葡萄球菌和部分低水平甲氧西林耐藥的葡萄球(MRSA)亦有一定的抗菌活性。

依替米星合成過程中需要用到中間體1-N-乙基慶大霉素C1a，現(xiàn)有技術(shù)公開了三種合成方法。

中國專利93112412.3描述了以下方法：

將3,2’,6’-三-N-乙酰基慶大霉素C1a用乙醛進行N-乙基化，在用硼氫化鈉還原得到3,2’,6’-三-N-乙酰基-1-N-乙基慶大霉素C1a，再用氫氧化鈉于100℃回流水解48小時得到1-N-乙基慶大霉素C1a水解溶液，經(jīng)過分別732強酸性陽離子樹脂柱和YPR-Ⅱ大孔樹脂柱純化，得到1-N-乙基慶大霉素C1a。將解析液減壓濃縮后加入硫酸，再于60℃用活性炭脫色，最后凍干得到1-N-乙基慶大霉素C1a硫酸鹽，重量收率為30％左右。

中國專利201010132962.4,和中國專利201010132963.9對1-N-乙基慶大霉素C1a的合成進行了改進：先用3,2’,6’-三-N-乙酰基慶大霉素C1a與六甲基二硅胺烷在三氯甲烷溶劑中，在濃硫酸的催化作用下加熱至回流而發(fā)生生成3,2’,6’-三-N- 乙酰基-5,2”,4”-三(三甲基硅基)慶大霉素C1a的硅烷化反應(yīng)，直至反應(yīng)完全。之后再用乙醛進行乙基化。最后重量收率為45％左右。

現(xiàn)有工藝的缺陷在于，乙醛的氨化還原反應(yīng)條件對于pH比較敏感，亞胺的中間體不穩(wěn)定并且整個反應(yīng)的副反應(yīng)較多。因此存在收率較低、后期不易分離純化，工藝過程繁瑣等一系列問題。

本發(fā)明對現(xiàn)有工藝路線進行調(diào)整，有效提高產(chǎn)品的收率，同時也大大降低雜質(zhì)的含量。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種操作簡便，節(jié)能環(huán)保并能以較高的收率合成依替米星(1-N-乙基慶大霉素C1a)的方法。