[發明專利]一種骨架型鹽酸美金剛緩釋膠囊及其制備方法

在審

• 申請號: 201510901216.X
• 申請日: 2015-12-03
• 公開（公告）號: CN105412047A
• 公開（公告）日: 2016-03-23
• 發明（設計）人: 李林秀;曹紅光;閻冬明
• 申請（專利權）人: 煙臺東誠藥業集團股份有限公司
• 主分類號: A61K9/52
• 分類號: A61K9/52;A61K31/13;A61K47/32;A61K47/36;A61K47/38;A61P25/28
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種骨架型鹽酸美金剛緩釋膠囊及其制備方法，具體而言，涉及一種親水凝膠骨架型鹽酸美金剛緩釋膠囊及其生產工藝。

背景技術

阿爾茨海默病(AD)是一種起病隱匿的進行性發展的神經系統退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現為特征，病因迄今未明。65歲以前發病者，稱早老性癡呆；65歲以后發病者稱老年性癡呆。調查發現：我國北方患老年癡呆的平均年齡為75、76歲，患血管性癡呆的年齡多在68歲左右。65歲以上人群中患重度老年癡呆的比率達5％以上，而到80歲，此比率就上升到15-20％。

國家食品藥品監督管理總局已批準用于治療AD的藥物主要是膽堿酯酶抑制劑。包括鹽酸多奈哌齊片、石杉堿甲膠囊、氫溴酸加蘭他敏片、重酒石酸卡巴拉汀膠囊等。鹽酸美金剛是谷氨酸受體拮抗劑，可以阻斷谷氨酸濃度病理性升高導致的神經元損傷，主要用于中重度AD患者。

目前全球市場上批準銷售鹽酸美金剛的劑型由速釋片、緩釋膠囊、口服液。由于美金剛特殊的理化性質，其中速釋制劑跟口服液在口服后吸收迅速，短時間內即達到峰濃度，會產生嚴重的副作用。因此，市面上銷售的速釋片在初期需要進行分片得到半劑量，每日兩次服用。例如，國內銷售的鹽酸美金剛片說明書內容如下：為了減少副作用的發生，在治療的前3周應按每周遞增5mg劑量的方法逐漸達到維持劑量，具體如下：治療第一周的劑量為每日5mg(半片，晨服)，第二周每天10mg(每次半片，每日兩次)，第三周每天15mg(早上服一片，下午服半片)，第4周開始以后服用推薦的維持劑量每天20mg(每次一片，每日兩次)。其用藥程序及其繁瑣復雜，由于服用此類藥物的多位老年人，因此，患者依從性很差。

緩釋制劑是指用藥后能在較長時間內持續釋放藥物以達到長效作用的制劑。藥物服用后，在緩釋層或緩釋骨架的作用下，其有效成分緩慢釋放，避免了藥物的突釋，可以減輕藥物的毒副作用。目前美國已經上市了鹽酸美金剛緩釋膠囊，商品名為Namenda，通過FDA網站可以查詢到服用Namenda后24小時內的血漿藥物濃度變化曲線，結果見圖1。可以看出，在服用24小時內，血液中鹽酸美金剛濃度穩定維持在100-120ng/ml之間，具有很好的緩釋效果。

根據Namenda的專利US8329752，其緩釋膠囊的制備原理為：使用流化床設備，在空白的蔗糖丸心上包裹一層藥物層，然后依次包裹隔離層，緩釋層。將制得的緩釋微丸填充膠囊，利用緩釋膜產生的孔徑來控制藥物的釋放。利用此原理制備的緩釋膠囊，藥物能達到平穩緩慢釋放的效果，但是該工藝也存在明顯的缺點：制備步驟多，制備過程中產生粉塵多，工藝復雜，關鍵點多，生產工藝不易控制。

擠出滾圓法被廣泛認為是較為新型、優越的微丸制備技術，它與傳統的流化床、離心造粒相比具有降低操作時間和成本，操作靈活，可自動化操作等特點。

國內目前還沒有鹽酸美金剛緩釋膠囊上市，CN201410254808.2、CN201210165087.9、CN201110446337.1中披露了一種鹽酸美金剛緩釋藥丸及其制備方法，均采用上述的流化床包衣技術，其制備步驟多，工藝關鍵點不易控制，且在包衣與干燥的過程中，產生大量粉塵。CN201010624081.4中公開了另外一種鹽酸美金剛緩釋藥丸的制備方法，其膠囊內填充速釋與緩釋2種微丸，速釋微丸由空白丸芯和藥物層組成，緩釋微丸由空白丸芯、藥物層、緩釋層組成，其制備方法與上述專利中方法一致，仍然存在流化床生產工藝中存在的缺點。

發明內容

本發明解決的技術問題是提供一種每日服用一次即可保證24小試內有效血藥濃度，并減少毒副作用，并且生產工藝簡單，生產效率高的凝膠骨架型鹽酸美金剛緩釋膠囊。

實現上述目的的本發明的技術方案如下：

一種凝膠骨架型鹽酸美金剛緩釋膠囊，由鹽酸美金剛、骨架劑、填充劑、抗粘劑和潤濕劑組成，其特征在于各組分占總丸重量的百分比為：鹽酸美金剛10％-50％，骨架劑40％-60％、填充劑25％-45％，抗粘劑0.1％-2％，余量為潤濕劑。

優選方案，本發明所述的骨架劑屬于親水型凝膠骨架劑，選自卡波姆和/或阿拉伯膠，優選卡波姆974P；

優選方案，本發明所述的填充劑選自乳糖、微晶纖維素、玉米淀粉中的一種或一種以上，優選乳糖；

所述的抗粘劑選自二氧化硅、滑石粉、氯化鈣中的一種或一種以上，所述的潤濕劑選自乙醇和/或水。