[發明專利]一種重酒石酸卡巴拉汀的合成方法

在審

• 申請號: 201510895148.0
• 申請日: 2015-12-08
• 公開（公告）號: CN105439906A
• 公開（公告）日: 2016-03-30
• 發明（設計）人: 蘆傳有;趙冬艷;范寧;周輝;金連玉;張曉霞;俄麗丹
• 申請（專利權）人: 哈藥集團三精制藥有限公司
• 主分類號: C07C271/44
• 分類號: C07C271/44;C07C269/00;C07C269/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及抗老年癡呆藥物一種重酒石酸卡巴拉汀制備方法，特別涉及一種高純度重酒石酸卡巴拉汀制備方法。

背景技術

重酒石酸卡巴拉汀是諾華公司開發的第二代選擇作用中樞的、可逆的、長效非競爭性乙酰膽堿酯酶(AchEI)和丁酰膽堿酯酶(BchE)抑制劑，其不僅可用于治療中、輕度老年癡呆癥，而且對晚期重癥AD患者療效更顯著，是目前國際普遍認可，評價最高的阿爾茨海默型癡呆癥狀改善類藥物。但是重酒石酸卡巴拉汀合成成本較高導致市場價格昂貴，因而需不斷研究其合成路線的改進，以降低成本。

發明內容：

本發明在申請者結合文獻，進行了大量實驗的基礎上，改進并優化出了一條操作簡便，適合我國國情的工業化生產路線，成本較低，收率較高，污染小。

本發明的技術方案是：一種具有如式(I)所示結構的重酒石酸卡巴拉汀((S)-N-ethyl-N-methyl-3–[1-(dimethylamino)ethyl]penylcarbamatehydrogen-(3R,3R)_tartra)的生產工藝，包括以下步驟：

(1)卡巴拉汀的合成：以3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚或其鹽與Ⅱ(甲乙氨基甲酰氯)為原料在堿性催化劑或無催化劑作用下成酯縮合成卡巴拉汀((S)-N-乙基-3-[(1-二甲氨)乙酰]-N-甲基氨基甲酸苯醋)，經過回收溶劑，萃取、洗滌、干燥、蒸餾得黃色油狀物(卡巴拉汀)。所述3-(l-(二甲基氨基)乙基)苯酚與甲乙氨基甲酰氯的摩爾比為l:1.05-1:1.2。

(2)重酒石酸卡巴拉汀的合成：將1所得產物于合適溶劑中與L-(+)酒石酸反應、結晶、分離、干燥得重酒石酸卡巴拉汀成品。本步驟所適合溶劑為正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、丙酮等一種或幾種混合溶劑。本發明與現有技術相比，具有如下優點和有益效果：

(l)本發明為常壓反應，設備投資少，操作簡便安全。

(2)本發明成本低，原料簡單、易得，所用的溶劑都為市售的常規試劑。

(3)本發明對環境友好、污染少，三廢處理負擔明顯減小，達到了清潔生產的要求，有利于大規模工業化生產。

(4)本發明反應工藝難度低，操作簡便，產物與未反應的原料分離容易，用簡單的萃取分離就可分開。

(5)本發明經濟性好，反應選擇性高，反應副產物少，回收產率好，兩步收率為87％。本發明操作簡便安全，反應終了未反應的原料易分離回收和循環利用。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明做進一步詳細的介紹，但本發明的實施方式不限于此。

實施例1

(1)在三口燒瓶中加入3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚(19.8g，0.12mol)與250ml吡啶，加入甲乙氨基甲酰氯(15.9g，0.13mol)，減壓回流3h，真空度控制0.06MPa-0.08MPa，溫度60℃-75℃，回收吡啶后，加100ml異丙醚提取，0.lmol/LNaOH溶液洗滌、水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸去異并醚，真空干燥后，得黃色液體卡巴拉汀游離堿29.2g，收率97.5％。

(2)將1所得產物溶于180ml1.2-丙二醇，加入L-(+)酒石酸(18g，0.12mol)，加熱90℃攪拌，待反應液澄明后，于攪拌下自然降溫至室溫，析出產品，抽濾，干燥后得重酒石酸卡巴拉汀成品42.5g，收率91％。

實施例2

(1)在三口燒瓶中加入3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚(19.8g，0.12mol)與丙酮130ml，加入4.5g無水碳酸鈉活化一定時間，加入甲乙氨基甲酰氯(15.9g，0.13mol)，反應8小時，回收丙酮后，加二氯甲烷110ml和水150ml，用鹽酸調pH至3,萃取，棄去有機相，水層加入150ml二氯甲烷，加入濃氨水調pH至10，分出水層，100mi水洗有機相，分出二氯甲烷層減壓蒸干溶劑，得黃色液體卡巴拉汀游離堿29.3g，收率97.6％。

(2)將1所得產物溶于200ml異丙醇，加入L-(+)酒石酸(18g，0.12mol)，加熱回流，待反應液澄明后，于攪拌自然降至室溫，分離干燥后得重酒石酸卡巴拉汀成品41.3g，88.2％。

實施例3