[發明專利]一種新的檸檬苦素類化合物及其制備方法和醫藥用途

在審

• 申請號: 201510887612.1
• 申請日: 2015-12-07
• 公開（公告）號: CN105348272A
• 公開（公告）日: 2016-02-24
• 發明（設計）人: 楊輝
• 申請（專利權）人: 西寧意格知識產權咨詢服務有限公司
• 主分類號: C07D407/04
• 分類號: C07D407/04;A61K31/365;A61P35/00
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物技術領域，具體涉及從干燥的枳殼中分離得到的一種檸檬苦素類化合物，含其的藥物組合物及其制備方法和應用。

背景技術

枳殼為蕓香科植物酸橙(CitrusaurantiumL.)及其栽培變種的干燥未成熟果實。7月果皮尚綠時采收，自中部橫切為兩半，曬干或低溫干燥。味苦、辛、酸。性微寒。歸脾、胃經。具有理氣寬中，行滯消脹之功效。用于胸脅氣滯，脹滿疼痛，食積不化，痰飲內停，臟器下垂。枳殼是中藥典型的理氣藥之一，廣泛應用于中醫臨床。

枳殼所含化學成分較為復雜，目前已知的有效成分主要有黃酮類、揮發油類、生物堿類、香豆素類和一些微量元素等。枳殼中黃酮類成分主要有：橙皮苷、新橙皮苷、柚皮苷、柚皮蕓香苷、異柚皮苷、陳皮素、柚皮素、川陳皮素、紅橘素、5-O-去甲基川陳皮素、去甲川陳皮素、橙黃酮、4',5,7,8-四甲氧基黃酮、4-O-甲基黃芩素、3-羥基-3',4',5,6,7,8-六甲氧基黃酮和5,6-二羥基-7,4'-二甲氧基黃酮等。揮發油主要有檸檬烯、芳樟醇、2-十一烷酮、γ-松油烯。枳殼中所含的生物堿類活性成分主要有辛弗林、N-甲基酪胺、酪胺、大麥芽堿等。枳殼中所含的香豆素類成分主要有葡萄內酯、傘形花內酯、異前胡素、馬明丙酮化合物、潑朗弗林、異米拉素、花椒毒酚、5-異戊烯氧基線呋喃香豆素、5-甲氧基線呋喃香豆素等。

枳殼中的橙皮苷具有抗炎、抗氧化、抗癌和保肝等作用；柚皮苷具有抗炎鎮痛、降血糖等作用；川陳皮素具有抗炎，抗病毒，抗氧化等藥理作用；川陳皮素具有很好的抗腫瘤的作用；柚皮素具有抗抑郁、保肝、抗氧化、改善大鼠學習記憶障礙、抗血小板聚集的作用。枳殼揮發油的主要成分是檸檬烯。在臨床上，檸檬烯膠囊已上市，主要用于膽囊炎、膽管炎、膽結石和膽道術后綜合征等的治療。在枳殼揮發油中，另一重要成分為芳樟醇，具有防腐、抗菌、抗病毒和鎮靜等作用。

發明內容

本發明的目的是提供一種從干燥的枳殼中分離得到的一種檸檬苦素類化合物，含其的藥物組合物及其制備方法和應用。

本發明的上述目的是通過下面的技術方案得以實現的：

具有下述結構式的化合物(Ⅰ)：

所述的化合物(Ⅰ)的制備方法，包含以下操作步驟：(a)將干燥的枳殼粉碎，用70～80％乙醇熱回流提取，合并提取液，濃縮至無醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水飽和的正丁醇萃取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步驟(a)中乙酸乙酯萃取物用大孔樹脂除雜，先用10％乙醇洗脫6個柱體積，再用70％乙醇洗脫8個柱體積，收集70％洗脫液，減壓濃縮得70％乙醇洗脫濃縮物；(c)步驟(b)中70％乙醇洗脫濃縮物用正相硅膠分離，依次用體積比為85:1、50:1、25:1、10:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到5個組分；(d)步驟(c)中組分4用正相硅膠進一步分離，依次用體積比為15:1、10:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到3個組分；(e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠分離，用體積百分濃度為70％的甲醇水溶液等度洗脫，收集8～12個柱體積洗脫液，洗脫液減壓濃縮得到純的化合物(Ⅰ)。

進一步地，步驟(a)中，用75％乙醇熱回流提取，合并提取液。

進一步地，所述大孔樹脂為D101型大孔吸附樹脂。

一種藥物組合物，其中含有治療有效量的所述的化合物(Ⅰ)和藥學上可接受的載體。

所述的化合物(Ⅰ)在制備治療肝癌的藥物中的應用。

所述的藥物組合物在制備治療肝癌的藥物中的應用。

本發明化合物用作藥物時，可以直接使用，或者以藥物組合物的形式使用。

該藥物組合物含有治療有效量的本發明化合物(Ⅰ)，其余為藥物學上可接受的、對人和動物無毒和惰性的可藥用載體和/或賦形劑。

所述的可藥用載體或賦形劑是一種或多種選自固體、半固體和液體稀釋劑、填料以及藥物制品輔劑。將本發明的藥物組合物以單位體重服用量的形式使用。本發明藥物可通過口服或注射的形式施用于需要治療的患者。用于口服時，可將其制成片劑、緩釋片、控釋片、膠囊、滴丸、微丸、混懸劑、乳劑、散劑或顆粒劑、口服液等；用于注射時，可制成滅菌的水性或油性溶液、無菌粉針、脂質體或乳劑等。

附圖說明

圖1為化合物(Ⅰ)結構式；

圖2為化合物(Ⅰ)計算ECD和實驗ECD圖；

圖3為化合物(Ⅰ)對HepG2及L02細胞增殖的影響(n＝3)。

具體實施方式