[發明專利]一種含三氮唑基的他克林-香豆素衍生物及其應用

有效

• 申請號: 201510880694.7
• 申請日: 2015-12-04
• 公開（公告）號: CN105503840B
• 公開（公告）日: 2019-02-01
• 發明（設計）人: 董長治;王剛;黃江;王榮;全霖陽
• 申請（專利權）人: 廣東工業大學
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14;A61P25/28
• 代理公司: 廣州市南鋒專利事務所有限公司 44228
• 代理人: 劉媖

本發明涉及一種含三氮唑基的他克林?香豆素衍生物及其應用，屬于生物醫藥技術領域；該衍生物包括式I化合物以及藥學上適用的鹽，其制備方法包括3種；經藥理試驗證實該類化合物為乙酰膽堿酯酶抑制劑，能夠抑制乙酰膽堿酯酶、丁酰膽堿酯酶活性和單氨氧化酶(MAO)活性，同時能夠抑制β?淀粉樣蛋白的自聚合，延緩乙酰膽堿的水解和β?淀粉樣蛋白的自聚合，提高乙酰膽堿在突觸的作用，可有效用于治療阿茨海默癥。

技術領域

本發明涉及一種含三氮唑基的他克林-香豆素衍生物及其應用，具體涉及一種含三氮唑基的他克林-香豆素衍生物及其在抗阿茨海默癥藥物中的應用，屬于生物醫藥技術領域。

背景技術

阿茨海默癥(Alzheimer’s disease, AD)是一種起病隱匿的進行性發展的神經系統退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現為特征，65歲以前發病者，稱早老性癡呆；65歲以后發病者稱老年性癡呆，是一種多因素導致的疾病，確切病因至今仍無結論性的闡明，家族史、女性、頭部外傷、低教育水平、甲狀腺病、母育齡過高或過低、病毒感染等因素與該病發病有關，作為一種常見的老年疾病，嚴重威脅著老年人的健康。

該病起病緩慢或隱匿，病人及家人常說不清何時起病，多見于70歲以上（男性平均73歲，女性為75歲）老人，少數病人在軀體疾病、骨折或精神受到刺激后癥狀迅速明朗化，女性較男性多（女∶男為3∶1）。主要表現為認知功能下降、精神癥狀和行為障礙、日常生活能力的逐漸下降。據統計目前中國患者超過560萬，并隨著人口老齡化進程呈快速增長的態勢。AD不僅嚴重危害老年人的健康，而且還給患者家屬帶來沉重的精神負擔，為社會帶來巨大的健康危機，更對經濟造成巨大的影響，因而引起人們的普遍關注。

目前公認的幾大致病機理包括β-樣淀粉蛋白(Aβ)胞外自聚集形成毒性低聚物，tau蛋白過磷酸化在胞內聚集形成神經纖維纏結，膽堿能神經損傷導致膽堿能傳導障礙，腦內金屬離子濃度過高引起氧化應激并可誘導Aβ聚合形成毒性復合物。而抗AD藥物開發也主要基于以上幾種致病機理，包括Aβ聚集抑制劑、tau蛋白過磷酸化抑制劑、膽堿酯酶抑制劑、金屬離子螯合劑、單胺氧化酶抑制劑，以及基于多個病因的多靶點藥物。

目前臨床使用的最有效治療藥物為乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEIs)，包括galanthamine (REMINYL)，rivastigmine (EXELON)，donepezil (ARICEPT)。但上述抑制劑存在不同程度的缺陷，由于只針對單個病因，不能逆轉或治愈疾病，同時存在肝臟毒性大、生物利用度低等問題，因此開發新型的多靶點藥物用于治療阿茨海默癥非常必要和緊迫。

中國專利“抗阿茨海默癥藥物Lu-AE-58054的制備方法”，申請號201410420968.X公開了一種制備Lu-AE-58054的新方法，原料便宜、收率較高、適合工業化生產，但還是存在肝臟毒性大的問題。

發明內容

本發明的目的是提供一類對乙酰膽堿酯酶、β-樣淀粉蛋白聚合以及單胺氧化酶具有高抑制作用的他克林-香豆素衍生物，用于治療阿茨海默癥，以及提供該類化合物的制備方法和用途。

為實現上述目的，本發明采用的技術方案如下：

一種含三氮唑基的他克林-香豆素衍生物，結構式如下式I所示，包括式I化合物及其藥學上適用的鹽：

其中Y為, CH₂；

Z 為CH₂,℃O(CH₂)_q, 這里q為整數1, 2, 3, 4；

m為整數1, 2；

n 為整數0, 1, 2；

R為氫、甲基、苯基、甲氧基。