[發(fā)明專利]一種他汀中間體制備回收再利用工藝

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510876543.4
• 申請日: 2015-12-03
• 公開（公告）號: CN105349585A
• 公開（公告）日: 2016-02-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張龑;楊一思;朱新杰
• 申請（專利權(quán)）人: 黃岡師范學(xué)院
• 主分類號: C12P7/62
• 分類號: C12P7/62
• 代理公司: 北京科億知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11350
• 代理人: 湯東鳳

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體是一種他汀中間體制備回收再利用工藝。

背景技術(shù)

他汀類藥物為人體3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，是目前臨床上應(yīng)用廣泛的血脂調(diào)節(jié)藥物。其機(jī)制是通過抑制膽固醇合成途徑的HMG-CoA還原酶，降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，對以膽固醇升高為主的高脂血癥有較好的療效。他汀類藥物除降脂作用外，還有改善血管內(nèi)皮功能、抑制炎癥反應(yīng)、抗血小板聚集和穩(wěn)定斑塊等功能。(3R,5S)-6-氯-3,5-二羥基己酸叔丁酯是他汀的重要中間體，其不對稱合成為使用生物酶進(jìn)行不對稱催化氫化工藝。反應(yīng)式如下所示：

生物酶均相催化與多相催化相比，均相催化的效率更高，成本更低，因而，企業(yè)工業(yè)化使用的方法均為均相催化，即生物酶破壁液直接用于催化反應(yīng)。此工藝雖然催化效率高，但也存在下列問題：

（1）廢液多，環(huán)境保護(hù)壓力大，廢水處理成本高。生物酶催化為仿生催化，反應(yīng)濃度不高，且需在緩沖液中反應(yīng)。因此，產(chǎn)生的廢水量大，且廢水含鹽分高，如直排，對環(huán)境污染很大，如進(jìn)入污水處理系統(tǒng)，則廢水處理成本很高。

（2）生物酶制備成本較高，反應(yīng)后，部分生物酶的活性保持，直接作為廢液處理，產(chǎn)生極大的浪費(fèi)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種他汀中間體制備回收再利用工藝，以解決上述背景技術(shù)中提出的問題。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

一種他汀中間體制備回收再利用工藝，包括以下步驟：

（1）高壓破壁后的酮還原酶、葡萄糖脫氫酶、輔酶與底物、葡萄糖、緩沖液混合后，通過堿調(diào)節(jié)pH值進(jìn)行均相催化不對稱加氫反應(yīng)；

（2）在步驟（1）的反應(yīng)結(jié)束之后，以乙酸乙酯為萃取劑提取目標(biāo)產(chǎn)物，有機(jī)相濃縮后得到目標(biāo)產(chǎn)物；

（3）對步驟（2）中的水相進(jìn)行低溫減壓蒸餾，去除步驟（2）中殘留的萃取劑，得到濃縮液；

（4）對步驟（3）中的濃縮液進(jìn)行壓濾，去除固體細(xì)胞壁及失活生物酶，得離心液；

（5）對步驟（4）中的離心液進(jìn)行電滲析，去除大量的無機(jī)鹽；然后進(jìn)行過濾，濾液進(jìn)入下次反應(yīng)體系中，循環(huán)使用。

作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：所述步驟（2）與步驟（4）均在室溫下進(jìn)行。

作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：所述步驟（3）中的低溫減壓蒸餾的溫度為0～20℃，壓力為-0.08～-0.095MPa。

作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：所述步驟（4）中的壓濾壓力為0.4～0.9MPa。

作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：所述步驟（5）中電滲析的溫度范圍為20～30℃，處理后的溶液電導(dǎo)率需達(dá)到電導(dǎo)率20～100us/cm。

作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：所述步驟（1）中的堿為氫氧化鈉溶液。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明對設(shè)備要求簡單，可以回收利用反應(yīng)液中生物酶、葡萄糖及緩沖液，降低工業(yè)成本42%，無污染，可靠性高，運(yùn)行安全；通過對廢水進(jìn)行低溫減壓蒸餾，可以有效的除去殘留在廢水中的有機(jī)溶劑，防止其存在導(dǎo)致生物酶變質(zhì)，且由于是低溫可以保持其中生物酶的活性；使用常溫壓濾，可以有效的除去固體細(xì)胞壁和失活生物酶，避免在循環(huán)使用時，由于其大量存在而導(dǎo)致萃取產(chǎn)品時產(chǎn)生乳化，而致產(chǎn)品大量損失；通過電滲析可以有效的除去反應(yīng)過程中產(chǎn)生的大量氯化鈉，而對液體中的生物酶及剩余的葡萄糖等沒有影響。

附圖說明

圖1為他汀中間體制備回收再利用工藝的流程圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施方式對本專利的技術(shù)方案作進(jìn)一步詳細(xì)地說明。

請參閱圖1，包括以下實(shí)施例：

實(shí)施例1

一種他汀中間體制備回收再利用工藝，包括以下步驟：

（1）高壓破壁后的酮還原酶、葡萄糖脫氫酶、輔酶與底物、葡萄糖、緩沖液混合后，通過堿調(diào)節(jié)pH值進(jìn)行均相催化不對稱加氫反應(yīng)；

（2）在步驟（1）的反應(yīng)結(jié)束之后，以乙酸乙酯為萃取劑提取目標(biāo)產(chǎn)物，有機(jī)相濃縮后得到目標(biāo)產(chǎn)物；

（3）對步驟（2）中的水相進(jìn)行低溫減壓蒸餾，去除步驟（2）中殘留的萃取劑，得到濃縮液；

（4）對步驟（3）中的濃縮液進(jìn)行壓濾，去除固體細(xì)胞壁及失活生物酶，得離心液；

（5）對步驟（4）中的離心液進(jìn)行電滲析，去除大量的無機(jī)鹽；然后進(jìn)行過濾，濾液進(jìn)行入下次反應(yīng)體系中，循環(huán)使用。

所述步驟（2）與步驟（4）均在室溫下進(jìn)行。