[發明專利]用于治療唐氏綜合征的方法和藥物組合物

在審

• 申請號: 201510876139.7
• 申請日: 2010-09-22
• 公開（公告）號: CN105287582A
• 公開（公告）日: 2016-02-03
• 發明（設計）人: J·凱勒赫-安德森
• 申請（專利權）人: 諾伊羅納森特公司
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61P25/28
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳文平

本申請是申請日為2010年09月22日、申請號為2010800519992、發明名稱為“用于治療唐氏綜合征的方法和藥物組合物”的發明專利申請的分案申請。

發明領域

本申請根據35USC§119要求2009年9月22日提交的美國臨時申請第61/244,851號的優先權，其公開內容在此通過引用整體并入。

本發明大體上涉及神經學的領域。更具體地，本發明提供了用于治療唐氏綜合征的方法和藥物組合物。

發明背景

唐氏綜合征是遺傳病，導致心臟、骨骼和認知損害。在美國，唐氏綜合征在幾乎每800個活產中出現一個并且是大部分遺傳導致的智力遲鈍的原因。患有唐氏綜合征的大部分個體具有溫和至中等的癥狀，使得10％至20％的認知改善可能為個體提供更獨立的生存能力(參見DownSyndromeResearchandTreatmentFoundation-www.dsrtf.org)。目前，不存在用于對于這種疾病所觀察到的認知缺陷的療法，表示大量未滿足的醫療需求。人中的染色體21的一個區域，即唐氏綜合征判別區域(DSCR)，被認為是造成對導致神經發育損害的神經發生的抑制作用的原因。特別地，Dyrkla基因在患有該疾病的動物模型中的超量表達已被顯示出抑制神經分化并抑制記憶和學習(參見Park等人，2009)。抑制除了別的活性以外的Dyrkla基因的綠茶已顯示出改善唐氏綜合征的鼠科動物模型中的記憶(Guedj等人，2009)。

Dyrkla超量表達被認為在出生后的腦發育期間抑制導致細胞減少的海馬及認知損害的神經發生中起到核心作用。抑制過量產生的基因產物的療法能夠潛在地改善唐氏綜合征中的認知。

發明概述

在出生前發育或早期出生后發育期間施用的本發明的化合物可增加神經發生并從而減少認知損害，這可最終允許患有唐氏綜合征的個體過上更獨立的生活。近來對看起來是造成唐氏綜合征的發育神經病理學的關鍵基因的理解已提供了對于NNI-351和本發明的其他化合物的另外的治療機會。

本發明提供了方法及藥物組合物，其包含可用于治療唐氏綜合征的式I的化合物：

包括異構體、立體異構體、對映體、非對映體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、水合物溶劑合物和前藥；

其中：

每個R₁獨立地選自由H、F、Cl、Br、R₇和-O-R₇組成的組，其中R₇是取代的1-6個碳的烷基或6-14個碳的芳基或芳烷基；

R₂選自O或S；

R₃是(CH₂)m，其中m是1、2或3；

R₄選自由N和(CH_n)組成的組，其中n等于1或2，前提是當R₄是氮時，R₃中的m不應等于1；

R₆是H；

每個R₈獨立地是--X、--R₉、--OR₉、--SR₉、--N(R₉)₂、--CN、--NO₂、--NC(O)R₉、--C(O)R₉、--C(O)N(R₉)₂、--S(O)₂R₉、--S(O)₂NR₉、--S(O)R₉、--C(O)R₉、--C(O)OR₉、或--C(O)N(R₉)₂；

其中，每個X獨立地是鹵素；且

每個R₉獨立地是-H、烷基、烯基、炔基、芳基、雜環、保護基或前藥部分；以及

藥學上可接受的載體。

本發明還提供了方法及藥物組合物，其包含可用于抑制Dyrkla活性的化合物。

所述方法和藥物組合物可用于制造作為一種組合物或作為藥物組合物的混合物的研究產物。本文公開的是化合物、用于制造所述化合物的方法、包含所述化合物的藥物組合物以及用于使用所述化合物的方法。