[發(fā)明專利]3-(4,5-取代氨基嘧啶)苯基衍生物及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510859456.8
• 申請(qǐng)日: 2015-11-30
• 公開（公告）號(hào): CN106810553B
• 公開（公告）日: 2020-03-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱永強(qiáng);劉兆剛;馮超;王佳;陳浩;胡詩(shī)合
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇正大豐海制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D471/06
• 分類號(hào): C07D471/06;A61K31/506;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責(zé)任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤;呂鵬濤

本發(fā)明公開了一類3?(4,5?取代氨基嘧啶)苯基衍生物及其應(yīng)用，其為具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，這些化合物或其鹽可通過(guò)某些突變形式的表皮生長(zhǎng)因子受體而用于疾病或病況的治療或預(yù)防，可以有效抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，并對(duì)EGFR、Her家族其他蛋白酶產(chǎn)生抑制作用，可用于制備抗腫瘤藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于抗腫瘤藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及3-(4,5-取代氨基嘧啶)苯基衍生物及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

在傳統(tǒng)的癌癥治療過(guò)程中，化療為主要的治療手段；化療藥物非特異性地阻斷細(xì)胞分裂從而使細(xì)胞死亡，它們?cè)跉⑺滥[瘤細(xì)胞的同時(shí)，也大大破壞了人體正常細(xì)胞的生長(zhǎng)，帶來(lái)許多不良反應(yīng)。很多人因?yàn)閾?dān)憂化療的嚴(yán)重副作用而使心情悲觀甚至放棄治療，再加上化療藥物的耐藥性，使非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的化療不容樂(lè)觀，而延長(zhǎng)化療的周期只增加了毒副作用，并沒(méi)有增加療效。同時(shí)非小細(xì)胞肺癌的癌細(xì)胞對(duì)化療、常規(guī)化療不敏感，總緩解率也只有25％左右；由于這些原因的限制，非小細(xì)胞肺癌患者五年生存率低于20％。

在50％-80％的NSCLC病人中，他們的表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growthfactor receptor，EGFR)都過(guò)度表達(dá)，從而引起癌變。靶向EGFR藥物主要有兩類：一類是作用于受體胞內(nèi)區(qū)的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)；另一類是作用于受體胞外區(qū)的單克隆抗體(MAb)。已經(jīng)應(yīng)用于臨床的第一代EGFR抑制劑如易瑞沙、埃羅替尼、拉帕替尼等，它們對(duì)于NSCLC肺癌的治療取得了很大的成功，提高了非小細(xì)胞肺癌患者五年的生存率。同時(shí)，與化療相比，它們的優(yōu)勢(shì)在于不會(huì)產(chǎn)生骨髓抑制，惡心和神經(jīng)毒性等副作用；但它們?cè)趩为?dú)治療時(shí)藥效較低，且有非常明顯的皮疹和腹瀉等副作用，而且在使用一年后，患者對(duì)藥物出現(xiàn)耐藥性。研究認(rèn)為EGFR基因T790M位點(diǎn)的突變是此類藥物耐藥的主要誘因，有臨床案例數(shù)據(jù)顯示，大約有50％的患者獲得性耐藥都源于T790M位點(diǎn)的突變所致。進(jìn)一步研究證實(shí)，由于EGFR基因T790M突變，即編碼的蘇氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榧琢虬彼幔瑥亩斐闪丝臻g位阻阻礙了抑制劑與ATP結(jié)合區(qū)結(jié)合最終導(dǎo)致了抑制劑活性喪失。目前也有研究顯示T790M位點(diǎn)的突變不是直接影響抑制劑與EGFR的親和性，而是突變導(dǎo)致EGFR與ATP的親和性大大增加，使得抑制劑與EGFR的親和性相對(duì)的大大降低了(抑制劑與ATP是競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合)。第二代抑制劑如阿法替尼、Dacomitinib，它們優(yōu)于第一代的特征在于對(duì)EGFR的識(shí)別性增加，可以辨別腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞，這樣副作用就會(huì)減 少。但這些分子對(duì)EGFR的T790M突變體的選擇性差，造成藥物臨床耐受劑量較低，在其最大耐受劑量(MTD)下，藥物無(wú)法在體內(nèi)達(dá)到其有效濃度而使得對(duì)多數(shù)耐藥病人無(wú)效。

總之，目前的EGFR-TKI仍不能解決藥物耐藥性所引起的臨床需求，而且現(xiàn)有的藥物多是以喹唑啉或者喹啉胺類為基本母核的EGFR可逆或不可逆抑制劑，其對(duì)野生型細(xì)胞的選擇性差帶來(lái)的毒副作用也是不可避免的。因此，臨床上迫切需要新類型，尤其是新穎骨架的化合物來(lái)解決耐藥性、選擇性差等問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一類3-(4,5-取代氨基嘧啶)苯基衍生物。

本發(fā)明的另一目的是提供一類上述化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下措施達(dá)到：

本發(fā)明的3-(4,5-取代氨基嘧啶)苯基衍生物為具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

其中，

R₁選自

X為-CH₂、O或-NR₄，

R₄為氫或C_1～4烷基，

n為1、2或3，