[發明專利]一種枸櫞酸托法替布的新型合成工藝

在審

• 申請號: 201510856276.4
• 申請日: 2015-11-30
• 公開（公告）號: CN105348287A
• 公開（公告）日: 2016-02-24
• 發明（設計）人: 王騰峰;呂波;孫卓亞;張旭;胡艷嬪
• 申請（專利權）人: 寧波立華制藥有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 余姚德盛專利代理事務所(普通合伙) 33239
• 代理人: 吳曉微

技術領域

本發明醫藥，具體地，涉及一種枸櫞酸托法替布的新型合成工藝。

背景技術

枸櫞酸托法替布的化合物專利WO2001/042246，于2000.10.23申請，其中公布的合成路線如下：

化合物專利WO2001/042246，申請日期：2000.10.23

枸櫞酸托法替布合成路線

該化合物專利路線，工藝穩定，原料易得，試劑價格也便宜。但是起始原料-1的合成(第一步的反應)時間較長，而且收率低。因此，需要尋找一種收率高且適合工業化生產的枸櫞酸托法替布新型合成工藝。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種枸櫞酸托法替布的新型合成工藝。本發明的合成工藝簡化了操作，提高了最終產品的收率，是適合工業化生產的枸櫞酸托法替布的新型合成工藝。

本發明解決上述技術問題所采用的技術方案是：

一種枸櫞酸托法替布的新型合成工藝，包括以下步驟：

步驟1、將以下原料：起始原料-1、10％鈀碳、無水甲醇和甲酸銨在反應容器中混合，反應得到中間體-1；所述起始原料-1為N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基-1-芐基-3-哌啶基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺。

步驟2、將所述步驟1制備得到的所述中間體-1溶于無水乙醇中，加入起始原料-2，在20～50℃的反應溫度下反應；反應完畢后將反應液經過純化得到中間體-2粗品；所述中間體-2粗品經過精制得到中間體-2精制品；所述起始原料-2為氰基乙酸N-羥基丁二酰亞胺酯；

步驟3、將所述步驟2所述中間體-2精制品用無水乙醇加熱回流溶清，滴加枸櫞酸水溶液，在50～90℃下繼續反應；然后緩慢降溫至20～45℃，攪拌析晶；過濾晶體，用乙醇洗滌，40～60℃下減壓干燥得白色的枸櫞酸托法替布粗品。

進一步的，所述步驟1中，所述4種原料按照一定的順序加入。進一步的，所述步驟1中，將起始原料-1和10％鈀碳加入反應容器中，再加入無水甲醇攪拌分散，再加入甲酸銨；混合；升溫至回流，經過一段反應時間后反應得到中間體-1。進一步的，所述步驟1所述反應時間為1～24小時。進一步的，所述步驟1所述反應時間為1～10小時。進一步的，所述步驟1所述反應時間為1～5小時。更進一步的，所述步驟1所述反應時間為1、2、3、4、或者5小時。

進一步的，所述步驟1中，所述原料按照一定投料比加入。進一步的，所述起始原料-1：所述10％鈀碳的投料質量比為1:0.1～0.5；所述起始原料-1：所述甲酸銨的投料摩爾比為1：1～5。

進一步的，所述起始原料-1：所述10％鈀碳的投料質量比為1:0.1～0.3；所述起始原料-1：所述甲酸銨的投料摩爾比為1：1。

進一步的，所述起始原料-1：所述10％鈀碳的投料質量比為1:0.3～0.5；所述起始原料-1：所述甲酸銨的投料摩爾比為1：1。

進一步的，所述起始原料-1：所述10％鈀碳的投料質量比為1:0.3；所述起始原料-1：所述甲酸銨的投料摩爾比為1：4。

進一步地，所述步驟2中，反應溫度為20～30℃、30～40℃或者40～50℃。

進一步地，所述步驟2中，反應溫度為20～30℃，具體可以為20～25℃或者25～30℃。具體地，所述步驟2中，所述反應溫度可以為20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或者30℃。

進一步地，所述步驟2中，反應溫度為30～40℃，具體可以為20～25℃或者25～30℃。具體地，所述步驟2中，所述反應溫度可以為20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或者30℃。

進一步地，所述步驟2中，反應溫度為40～50℃，具體可以為20～25℃或者25～30℃。具體地，所述步驟2中，所述反應溫度可以為20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或者30℃。

進一步地，所述步驟2中，所述中間體-1：起始原料-2的投料摩爾比為1：1～1.3。進一步地，所述中間體-1：起始原料-2的投料摩爾比為1：1～1.2。進一步地，所述中間體-1：起始原料-2的投料摩爾比為1：1～1.1。

進一步地，所述步驟2中，所述純化的具體步驟為：將所述步驟2中反應后的反應液減壓濃縮至無溶劑蒸出，殘留物用二氯甲烷溶解，依次用氫氧化鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥再經減壓濃縮得泡沫狀固體，即為中間體-2粗品。