[發明專利]對甲/氯苯異氰酸酯修飾的陽離子環糊精手性拆分材料的點擊制備及應用

在審

• 申請號: 201510854940.1
• 申請日: 2015-11-27
• 公開（公告）號: CN105498735A
• 公開（公告）日: 2016-04-20
• 發明（設計）人: 王勇;李曉旋;張陽
• 申請（專利權）人: 天津大學
• 主分類號: B01J20/29
• 分類號: B01J20/29;B01J20/30;B01D15/38
• 代理公司: 天津市北洋有限責任專利代理事務所 12201
• 代理人: 李麗萍

技術領域

本發明屬于藥物外消旋體的手性拆分領域，涉及色譜手性拆分材料：通過引入對氯苯 基異氰酸酯和對甲基苯基異氰酸酯基對烯丙基咪唑鹽環糊精進行功能衍生，再經過“巰基- 烯”點擊反應將烯丙基咪唑鹽環糊精與巰基修飾硅膠可控橋聯，在多孔硅膠表面通過硫醚 鍵構建了疏水改性環糊精單分子層，制備了兩種結構明確的具備多重作用位點的新型環糊 精手性拆分材料。該種分離材料可用于各種色譜技術的藥物手性拆分和制備。

背景技術

具有手性活性的化合物，例如大多數藥物，它們的藥理和毒理活性與體內大分子之間 的手性匹配密切相關。因此，手性對映體在生物體內的代謝和藥理作用常存在著顯著差異。 起初藥物主要是以外消旋體的形式出售，但后來研究者發現，手性藥物中一種對映異構體 有藥效作用，而另一種對映異構體則無藥效作用甚至會產生毒性。因此，選擇合適手性技 術的重要性日益凸顯，在眾多的手性分離技術中，高效液相色譜手性固定相分離手性藥物 最為有效。由于環糊精具有內疏水外親水的特性，其疏水空腔對很多化合物具有包合作用， 同時環糊精可相對容易地進行各類功能衍生，所以被廣泛地應用于高效液相色譜固定相。

環糊精是淀粉在環糊精糖基轉移酶作用下生成的一系列環狀低聚糖的總稱，通常含有 6-12個D-吡喃葡萄糖單元，以1，4-糖苷鍵首尾相連，其廣泛應用于分離有機化合物及用 于有機合成，也用作醫藥輔料、食品添加劑等。1985年，Armstrong通過碳-氧-碳醚鍵連接 方式把β-環糊精穩定鍵合到硅膠上，制成不易水解的鍵合β-環糊精固定相，該固定相可以 有效地分離位置異構體和對映異構體(參見：D.W.Armstrong,US-Patent4539399)。。

Ng等開發了以脲基作為鍵合臂的結構可控的衍生環糊精手性固定相，這是第一種結構 可控的鍵合方式(參見美國專利文獻US-Patent6017458,6296768,6720285)。中科院大連化 物所的梁鑫淼課題組將天然β-環糊精通過點擊化學的方法接枝到炔基衍生的硅膠表面，制 備了新型結構可控的三唑鍵合臂天然環糊精手性固定相，表現出良好的手性拆分能力及穩 定性(參見中國專利文獻CN101745371A和CN102343258A)。

目前環糊精手性分離材料的研究主要集中在功能鍵合臂的開發和以及改性環糊精分子 的設計合成兩大方面。

環糊精鍵合硅膠固定相材料已經有很好的發展，酰胺鍵合臂、醚基鍵合臂、脲基鍵合 臂和三唑環鍵合臂等均已開發且效果良好。隨著研究的不斷深入，對固定相的拆分性能提 出了更高的要求，研究者們開始致力于對環糊精羥基的選擇性修飾，從而希望它能拆分更 多的對映異構體或對對映異構體具有更高選擇性。

對環糊精羥基的選擇性修飾，即環糊精分子的改性。研究表明，環糊精的改性可以改 變其空腔與對映體的相互作用力。通過引入烷基、烷氧基、苯基異氰酸酯基等基團，使環 糊精手性分離材料在手性拆分的過程中與対映體有更多的作用位點。

點擊化學又稱鏈接化學、動態組合化學和速配接合組合式化學。反應簡單高效，有立 體選擇性，得到單一的產物，并且能夠在環境溫度和大氣環境下反應。點擊化學反應選用 易得原料，通過可靠、高效化學反應快速合成大量新化合物，且反應條件溫和、產物收率 高和不需要專門的分離提純。點擊化學主旨是通過小單元的拼接，來快速可靠地完成形形 色色分子的化學合成。它尤其強調開辟以碳-雜原子鍵(C-X-C)合成為基礎的組合化學新方 法，并借助這些反應(點擊反應)來簡單高效地獲得分子多樣性。

起初，“巰基-烯”點擊反應是制備網狀結構的聚合物和材料的一種手段。然而近來由于 對點擊化學的認識，“巰基-烯”點擊反應已經吸引了研究者在其他領域的探索。

綜上所述，目前國內外環糊精手性拆分材料的制備方法已經取得了長足的進步。但仍 然存在一些問題：(1)功能鍵合臂存在不穩定的基團，環糊精容易發生脫落，色譜分離材料 重現性差；(2)具有多重識別位點的可控性健合臂的開發比較困難，只能對幾種特定手性藥 物進行拆分；(3)對于環糊精的改性，雖然能夠引入偶極-偶極、π-π鍵、疏水作用等，但其 難以保證對不同色譜分離條件的穩定性；對于不同改性環糊精手性固定相只能拆分特定的 對映異構體，針對性較強。

發明內容