[發明專利]IL7R-3’UTR在調控維甲酸相關孤兒核受體表達中的應用

在審

• 申請號: 201510852608.1
• 申請日: 2015-11-27
• 公開（公告）號: CN105412929A
• 公開（公告）日: 2016-03-23
• 發明（設計）人: 肖定璋
• 申請（專利權）人: 肖定璋
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61P37/02;A61P3/04;A61P3/10;A61P17/00;A61P17/06;A61P35/02
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 蘇運貞

技術領域

本發明涉及分子生物學技術領域，特別是涉及IL7R-3’UTR在調控維甲酸相關孤兒核受體表達中的應用。

背景技術

從早幼CD4⁺細胞向成熟T細胞發育分化過程中，FOXP3、LAG3、GITR、CD25、TGF-β等誘導其向Treg方向發展；RORC、RORA、IL17A、IL17F、IL22、IL23、IL23R、IL-6、TGF-β、STAT3等誘導其向Th17方向發展，Treg-Th17二者之間的平衡，維系著免疫系統內環境穩定。IL-17A與IL-17F表達升高、Th17細胞表達增加，Treg-Th17平衡破壞，引起某些自身免疫病和慢性炎癥。因此，許多制藥公司積極開發Th17抑制劑。在銀屑病治療中，抗IL-17A單抗Secukinumab的III期臨床試驗，治療效果明顯優于TNF-α阻斷劑依那西普。在諸多Th17分化誘導因子中，RORC作用最為重要。RORC位于IL-17上游，直接誘導IL-17表達，研究發現阻斷RORC獲得的治療效果最為明顯，所以許多制藥公司在研發此類抑制劑藥物時，將其靶點由IL-17轉向RORC。

核受體(NR)是目前制藥領域的主要靶點之一，NR是轉錄因子的一個大家族，在癌癥、糖尿病和自身免疫性疾病中起著重要作用。RORC屬于核受體，參與調控IL-17、IL-22和GM-CSF等信號通路，是治療自身免疫性疾病、代謝性疾病、免疫性炎癥等方面非常有前途的一個制藥靶點。近幾年羅氏(Roche)公司、葛蘭素史克(GSK)、日本武田團隊、佛羅里達州斯克里普斯(Burris)團隊等，積極研發各種抑制RORC活性的小分子化合物，相關專利已達數百項。但是，這些小分子化合物抑制RORC活性的效果并不理想，進一步尋找RORC上游調控因子成為許多科研團隊的重要目標。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的缺點與不足，提供IL7R-3’UTR在調控維甲酸相關孤兒核受體表達中的應用。

本發明的目的通過下述技術方案實現：IL7R-3’UTR在調控維甲酸相關孤兒核受體表達中的應用，是以IL7R-3’UTR作為靶點，通過調控IL7R-3’UTR，進而調控維甲酸相關孤兒核受體(RORC)的轉錄和表達。IL7R-3’UTR在染色質上與RORC距離遙遠，本發明指出IL7R-3’UTR是RORC的調控因子，可以改變RORC的表達水平。IL7R-3’UTR的順式表達，能促進RORC轉錄水平的提高；特別是IL7R-3’UTR的反向表達，可顯著提高RORC的轉錄水平。根據本發明提出的IL7R-3’UTR-RORC-Treg/Th17信號通路，以IL7R-3’UTR為靶點，可制備用于調控RORC表達的制劑、也可制備用于調控Treg/Th17表達的制劑或是制備用于Treg/Th17表達異常引起疾病的診斷檢測制劑。

所述的IL7R-3’UTR的核苷酸序列如SEQIDNO.1所示(即GenBANKNM_002185.3，GI:391224479第1484-4600bps)。

所述的IL7R-3’UTR的核苷酸序列更優選如SEQIDNO.2所示(即GenBANKNM_002185.3，GI:391224479中第3674-4288bps)。

所述的IL7R-3’UTR在調控維甲酸相關孤兒核受體表達中的應用，是通過調控IL7R-3’UTR的正向表達或反向表達，進而調控RORC轉錄；特別是IL7R-3’UTR的反向表達，將顯著促進RORC轉錄。