[發明專利]日蟾毒它靈在制備抑制血管新生藥物中的應用及日蟾毒它靈的藥物制劑

在審

• 申請號: 201510849089.3
• 申請日: 2015-11-30
• 公開（公告）號: CN105362279A
• 公開（公告）日: 2016-03-02
• 發明（設計）人: 馬驍馳;于振龍;王超;湯寧;張寶璟;黃珊珊;鄧卅
• 申請（專利權）人: 大連醫科大學
• 主分類號: A61K31/585
• 分類號: A61K31/585;A61P35/00
• 代理公司: 大連非凡專利事務所 21220
• 代理人: 高學剛

技術領域

本發明涉及一種日蟾毒它靈的具體應用，特別是日蟾毒它靈在制備抑制血管新生藥物中的應用，以及利用日蟾毒它靈制備的藥物制劑。

背景技術

腫瘤在臨床上有實體瘤和非實體瘤之分，實體瘤即有形瘤，可通過臨床檢查如X線攝片、CT掃描，B超、或觸診捫及到的有形腫塊稱實體瘤（如肺癌、乳腺癌、肝癌等）；非實體瘤（液體瘤），為X線、CT掃描，B超及觸診無法看到或捫及到的腫瘤屬于非實體瘤，如血液病中的白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤等。目前，對非實體瘤的治療無法采用手術的方式，多采用化療藥物聯合治療的方法。臨床化療藥物包括烷化劑、抗代謝藥物、植物堿、激素和雜環類等。這些藥物的作用是全身性的，即作用于病變細胞的同時，也作用于正常細胞，且毒性作用較強，對起重要防御作用的淋巴細胞、骨髓造血細胞的破壞較大，使機體免疫功能受抑，以至患者死于化療副作用。近年來，中藥及天然藥物以其具有化療藥物活性，提高機體免疫功能，減輕化療對機體的損害，無明顯毒副作用，藥源廣泛，價格低廉，宜長期服用的優點，日益受到廣泛重視與研究。

實體瘤的生長、發展可分為血管前期和血管化期。在腫瘤形成的早期，瘤體內并無血管生長，此為血管前期，此期腫瘤細胞的增生和凋亡處于平衡狀態，生長緩慢，可持續多年，相當于臨床上的原位癌，幾乎不發生轉移。腫瘤的進一步生長有賴于隨后的血管新生(angiogenesis)表型啟動，促使腫瘤形成新生血管，進入血管化期。此期腫瘤組織主要以血流灌注的方式獲取營養，腫瘤細胞呈指數生長且凋亡減少，導致腫瘤生長加速；新生血管也為腫瘤細胞侵襲、轉移提供了有利條件。近年來大量研究結果表明，腫瘤生長依賴于血管新生，不僅適用于實體瘤，并已擴展至包括白血病（又稱液體腫瘤）在內的所有腫瘤。因此，抑制腫瘤血管新生對抑制腫瘤生長、轉移具有重要的指導意義，同時血管生成抑制劑已成為抗腫瘤藥物研究的熱點，在腫瘤治療中發揮越來越重要的作用。

蟾酥為蟾蜍科動物中華大蟾蜍（BufobufogargarizansCantor）或黑眶蟾蜍（BufomelanostictusSchneider）的耳后腺及皮膚腺分泌的白色漿液，經加工干燥制成。蟾酥在中國被應用了數千年，具有鎮痛、強心、升壓、局麻、抗炎和抗腫瘤等多種藥理活性，特別是其抗腫瘤活性，近年來逐漸成為研究的熱點。

日蟾毒它靈(Gamabufotalin)，是從中藥蟾酥(CS)分離出的一種單體化合物，屬于蟾蜍二烯羥酸內酯的主要衍生物。分子式：C₂₄H₃₄O₅，分子量：402.52，結構式如下所示

目前還沒有日蟾毒它靈能夠抑制腫瘤血管新生的相關報道。

發明內容

本發明是為了解決現有技術所存在的上述不足，提出一種日蟾毒它靈在制備抑制血管新生藥物中的應用，以及利用日蟾毒它靈制備的能夠抑制血管新生的藥物制劑。

本發明的技術解決方案是：

日蟾毒它靈在制備抑制血管新生藥物中的應用。

日蟾毒它靈在制備抑制血管內皮細胞生長的藥物中的應用。

一種日蟾毒它靈的藥物制劑，其特征在于：所述的藥物制劑由含有有效治療劑量的日蟾毒它靈及其藥物組合物配以一種或多種藥學上可接受的藥用賦形劑制成。

所述的藥物組合物選自片劑、膠囊、丸劑、注射劑、緩釋制劑、控釋制劑或微粒給藥系統。

本發明同現有技術相比，具有如下優點：

本發明首次提出日蟾毒它靈在體內、體外均具有明顯的抑制血管新生作用的功效，請求保護日蟾毒它靈在制備抑制血管新生作用的藥物中的應用，特別是日蟾毒它靈在制備抑制血管內皮細胞生長的藥物中的應用；同時本發明還公開了一種藥物制劑，該制劑由含有有效治療劑量的日蟾毒它靈及其藥物組合物配以一種或多種藥學上可接受的藥用賦形劑制成，能夠起到抑制血管新生的作用。本發明涉及我國傳統中藥的現代化研究，促進了來源于中藥的有效成分用于非實體瘤的治療以及中藥新藥的開發。因此可以說它具備了多種優點，適合于在本領域中推廣應用，其市場前景十分廣闊。

附圖說明

圖1.日蟾毒它靈對VEGF誘導HUVEC細胞管形成的影響。

圖2.日蟾毒它靈對VEGF誘導主動脈環微血管生長的影響。

圖3.日蟾毒它靈對VEGF誘導體內微血管形成的影響。

A通過專屬性染色觀察基質膠中微血管的數目。