[發明專利]一類用作GPR17和CysLT1

有效

• 申請號: 201510848642.1
• 申請日: 2015-11-27
• 公開（公告）號: CN106810488B
• 公開（公告）日: 2021-02-19
• 發明（設計）人: 南發俊;謝欣;陳華燕;龔超駿;王志龍;郭玉娥
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D209/42
• 分類號: C07D209/42;C07D401/12;A61K31/403;A61K31/4709;A61P25/00;A61P11/06;A61P11/02;A61P29/00;A61P37/08;A61P37/02
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;李海明

本發明一類用作GPR17和CysLT₁雙重拮抗劑的化合物、其制備方法和用途，涉及一類通式I所示的化合物，其制備方法和用途。該類化合物對GPR17有弱的拮抗活性，對CysLT₁有強的拮抗作用，可用于預防、治療中樞神經系統損傷和神經退行性疾病(如多發性硬化癥，腦白質營養不良)；還可用于治療CysLT₁介導的哮喘和鼻炎、過敏、其他炎癥性疾病。

技術領域

本發明涉及一類新型的用作GPR17和CysLT₁雙重拮抗劑的化合物，其制備方法和用途。該類化合物對GPR17有弱的拮抗活性，對CysLT₁有強的拮抗作用，可用于預防、治療中樞神經系統損傷和神經退行性疾病(如多發性硬化癥，腦白質營養不良)；還可用于治療CysLT₁介導的哮喘和鼻炎、過敏、其他炎癥性疾病。

背景技術

孤兒受體GPR17(the G protein-coupled receptor 17)屬于視紫紅質樣A類 G-蛋白偶聯受體(G protein-coupled receptors,GPCRs)大家族，從系統發育樹上看，GPR17處于P₂Y₁₂、P₂Y₁₃、P₂Y₁₄亞群和半胱氨酰白三烯受體(cysteinyl leukotrienes receptor,CysLT受體)的中間，GPR17具有典型的七次螺旋跨膜結構，人GPR17定位于染色體2q21，與CysLT₁的同源性為31％。GPR17主要在中樞神經系統中表達，尤其是處于分化期的少突膠質前體細胞，GPR17有兩種剪切變體，即短型(含339個氨基酸)和長型(N端多出28個氨基酸)，兩種GPR17在不同組織中的表達水平不同，腦內短型GPR17的含量豐富，大約為長型的8-23倍，在心臟和腎臟中則相反。

近年來，研究發現GPR17與髓鞘的形成有關，Chen等人報道GPR17參與從少突膠質前體細胞(oligodendrocyte precursor cells,OPCs)早期分化到少突膠質成熟、髓鞘形成的全過程，表現為NG2陽性細胞分化成OPCs期間 GPR17的表達逐漸上調，并在OPCs分化前期表達最高，隨著OPCs分化成熟GPR17的表達逐漸降低，完全成熟的少突膠質細胞不表達GPR17。螺旋- 環-螺旋轉錄因子Olig1能促進少突膠質細胞成熟，從而修復髓鞘。Olig1能負性調控GPR17的表達。在體內和體外都發現GPR17過表達可抑制少突膠質細胞的分化成熟，引起脫髓鞘現象，GPR17基因敲除小鼠可以較早出現髓鞘形成。總之，GPR17對OPCs早期分化起正性調節作用，對少突膠質細胞后期分化成熟起負性調控作用。在腦缺血、脊髓損傷后期抑制GPR17可促進髓鞘的修復。

人和實驗動物在腦缺血和腦外傷后，CysLTs的合成和釋放增加，CysLTs 可激活GPR17，參與腦損傷病變。在大鼠局灶性腦缺血模型中，缺血中心區 CysLT₁受體mRNA表達增加，在缺血后3-6h和7-14d有兩個高峰，而在缺血周邊區僅在7-14d增加；缺血中心區CysLT₁受體在缺血24h表達于神經元， 14d后表達在小膠質細胞，缺血周邊區在14d后表達在增生的星形膠質細胞。小鼠持續性局灶性腦缺血模型也證明，CysLT₁受體在急性期有相似的表達特點(Fang SH et al.Neuroscience,2006,140(3):969-979；Zhang Y J et al.ActaPharmacol Sin,2006,27(12):1553-1560)。這說明CysLT₁受體與腦缺血急性期的神經元損傷和后期的膠質細胞增生有關。在整體實驗中，已證明CysLT₁受體拮抗劑對腦缺血和腦外傷有保護作用。