[發明專利]一種重組人白細胞介素-12的溶液劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201510847735.2
• 申請日: 2015-11-27
• 公開（公告）號: CN105412909B
• 公開（公告）日: 2019-08-06
• 發明（設計）人: 趙毅;姜會春;黃冰;裴秀芝;盧世香
• 申請（專利權）人: 康立泰藥業有限公司
• 主分類號: A61K38/20
• 分類號: A61K38/20;A61K9/08;A61K47/10;A61K47/02;A61P37/04;A61P1/16;A61P31/20;A61P31/14;A61P31/18;A61P35/00;A61P37/02;A61P11/06
• 代理公司: 北京三友知識產權代理有限公司 11127
• 代理人: 龐東成;李棟修

本發明提供一種重組人白細胞介素?12的溶液劑及其制備方法，所述溶液劑包含重組人白細胞介素?12、磷酸鹽緩沖液PB、NaCl和泊洛沙姆188，其中磷酸鹽緩沖液將所述溶液劑的pH保持為6.0～7.2。本發明提供的溶液劑具有很好的穩定性，外觀澄清、無不溶物、不含防腐劑、不含血液成分，所含的活性多肽的體外活性比較穩定；在規定條件下，可穩定保存至少8個月，且產品質量比粉針劑型有明顯提高。

技術領域

本發明涉及一種重組人白細胞介素-12的溶液劑及其制備方法，屬于生物制藥領域。

背景技術

白細胞介素-12(IL-12)是人體內重要的細胞因子，可提高輔助性T細胞數量和活性以增強整體的免疫功能，通過調節NK細胞和巨噬細胞介導的非特異性的免疫和Th1、CTL介導的特異性免疫作用，產生一系列的生物效應。國外重組人白細胞介素-12(rhIL-12)的臨床試驗方案已達30多項，涉及多種傳染病(如乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病)，多種腫瘤(如黑色素瘤、腎癌、直腸癌、前列腺癌、宮頸癌等)，自身免疫性疾病和哮喘等，但至今仍未批準上市，將rhIL-12制備成使用方便，易于人體吸收、代謝的劑型，顯的尤為重要。

注射劑作用迅速可靠，不受pH、酶、食物等影響，無首過效應，可發揮全身或局部定位作用，適用于不宜口服藥物和不能口服的病人。低劑量的rhIL-12對治療急性放射病有很好的效果，對于核事故等緊急情況下，需要作用迅速和使用方便的劑型因此將rhIL-12制成注射劑是本領域技術人員的研究方向之一。

目前國內外市場尚未有白介素-12注射劑劑型被批準，無論是水針劑(即液體注射劑)還是粉針劑。這是因為rhIL-12溶液在存放過程中穩定性較差，不溶性微粒逐漸增高，很快超過允許限度，溶液出現絮狀凝集物或細小蛋白顆粒。因此現有的研究傾向于將rhIL-12制成凍干粉針劑。中國專利申請CN102178931A公開了一種這樣的制劑，其通過將包含rhIL-12、甘露醇、人血白蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉和氯化鈉的溶液凍干而獲得，以避免降低生產的rhIL-12的蛋白含量和生物活性，并保持其穩定性。

粉針劑雖然穩定性較好，但是制備方法復雜，成本高，使用時需要加入注射用水，給臨床使用帶來不便。尤其是，發生核事故時，需要及時給病人注射rhIL-12，緊急情況下，在事發地進行緊急救治，粉針劑就有些不太方便。因此研制開發rhIL-12水針劑型具有重要的意義。

水針劑型取代凍干劑型是生物制品的發展趨勢，許多醫藥公司都積極將細胞因子類蛋白質藥物制成水針劑型，如干擾素、白介素2、G-CSF、EPO等。與凍干劑型相比，水針劑型具有明顯優勢，水針無需溶解，直接注射，給藥方便，制造成本明顯降低，易于被醫生和患者接受，質量風險較小等。

但是，鑒于白介素-12注射劑的長期穩定性，包括pH，活性等，還有保持良好的藥效等上述技術難題，目前尚未開發出令人滿意的rhIL-12液體注射劑。

發明內容

本申請發明人針對這個課題，展開了一系列的研究，對處方進行了優化，最終研制成功了穩定的rhIL-12的溶液配方，該配方可開發成直接注射給藥的液體注射劑，其穩定性甚至優于一般的粉針劑。

具體而言，本發明提供一種重組人白細胞介素-12的溶液劑，其包含重組人白細胞介素-12、磷酸鹽緩沖液PB、NaCl和泊洛沙姆188，其中磷酸鹽緩沖液PB將所述溶液劑的pH保持為6.0～7.2。

在一個實施方式中，所述重組人白細胞介素-12的濃度為3～50μg/mL，優選5～20μg/mL，優選10～15μg/mL。重組人白細胞介素-12是本發明溶液劑的活性成分，從保持穩定性，防止出現不溶性微粒的角度出發，將其濃度設為上述范圍。另外，發現在pH為6.0～7.2時，作為活性成分的重組人白細胞介素-12，穩定性較好。