[發明專利]一種氮雜五并三環藥物分子中間體的合成方法有效
| 申請號： | 201510834743.3 | 申請日： | 2015-11-26 |
| 公開（公告）號： | CN105315193B | 公開（公告）日： | 2018-06-22 |
| 發明（設計）人： | 江煥峰;陳鵬全;竺傳樂;伍婉卿 | 申請（專利權）人： | 華南理工大學 |
| 主分類號： | C07D209/52 | 分類號： | C07D209/52;C07D401/04 |
| 代理公司： | 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245 | 代理人： | 羅嘯秋 |
| 地址： | 510640 廣*** | 國省代碼： | 廣東;44 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 藥物分子 合成 三環 對甲苯磺酰基 金屬鈀催化劑 底物適應性 馬來酰亞胺 醫藥中間體 操作安全 反應條件 分離提純 工業應用 規模生產 合成技術 環境友好 攪拌反應 有機溶劑 叔丁基 產率 酮腙 無毒 放大 | ||
1.一種氮雜五并三環藥物分子中間體的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：
在反應容器中，加入N-對甲苯磺酰基酮腙、N-叔丁基馬來酰亞胺、堿、金屬鈀催化劑和有機溶劑，在70～90℃下攪拌反應12～24小時，反應產物經分離提純得到所述氮雜五并三環藥物分子中間體；
上述反應如下式所示：
其中，R1為苯基、對溴苯基、間溴苯基、對氯苯基、間氯苯基、對氟苯基、間氟苯基、鄰氟苯基、對碘苯基、對甲苯基、間甲苯基、鄰甲苯基、對三氟甲基苯基、對硝基苯基或3-吡啶基；R2為甲基、乙基或丙基；或為N-對甲苯磺酰基1-四氫萘酮腙；R3為叔丁基；
所述的堿為叔丁醇鋰、叔丁醇鉀、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉或甲醇鈉；
所述金屬鈀催化劑為氯化鈀、碘化鈀、溴化鈀、醋酸鈀、三氟乙酸鈀或雙三苯基磷二氯化鈀；
所述的有機溶劑為甲苯、乙腈、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。
2.根據權利要求1所述的一種氮雜五并三環藥物分子中間體的合成方法，其特征在于：所述N-對甲苯磺酰基酮腙與N-叔丁基馬來酰亞胺的摩爾比為(1～2):1。
3.根據權利要求1所述的一種氮雜五并三環藥物分子中間體的合成方法，其特征在于：所述金屬鈀催化劑的加入量與N-對甲苯磺酰基酮腙的摩爾比為0.05:1。
4.根據權利要求1所述的一種氮雜五并三環藥物分子中間體的合成方法，其特征在于：所述堿的加入量與N-對甲苯磺酰基酮腙的摩爾比為(1～1.5):1。
5.根據權利要求1所述的一種氮雜五并三環藥物分子中間體的合成方法，其特征在于：所述的分離提純包括將反應液過濾，濾液減壓蒸除溶劑得粗產物，以及將粗產物經柱層析提純的步驟。
6.根據權利要求5所述的一種氮雜五并三環藥物分子中間體的合成方法，其特征在于：所述的柱層析以石油醚:乙酸乙酯的體積比為(1～70):1的混合溶劑為洗脫液。
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