[發明專利]聚肌胞苷酸增加由革蘭氏陽性細菌引起的繼發性肺炎的敏感性

在審

• 申請號: 201510822984.6
• 申請日: 2015-11-24
• 公開（公告）號: CN106729760A
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發明（設計）人: 田曉麗
• 申請（專利權）人: 寧波美麗人生醫藥生物科技發展有限公司
• 主分類號: A61K49/00
• 分類號: A61K49/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，特別是涉及：聚肌胞苷酸增加由革蘭氏陽性細菌引起的繼發性肺炎的敏感性。

背景技術

呼吸道的病毒感染是常見呼吸道疾病，且常表現良性的臨床病程。然而，相當多一部分的病人發展成伴隨性或繼發性細菌感染^[1][2][3]，這種并發癥可導致呼吸衰竭或死亡。盡管兒童，老人和免疫力低下的人群常面臨暴發此類并發癥的高風險，但是病毒細菌性肺炎也可能出現于健康成年人，并導致沉重的疾病負擔。隨著流感感染流行，病毒-細菌性肺炎屢次被報道。它是導致20世紀的流感流行期和2009年甲型H1N1流感大流行期的患者死亡主要原因^[4][5][6]。

對于病毒感染是如何促進細菌感染的機制仍然知之甚少，但有可能極其復雜。流感研究案例已提出的機制包括流感引起一般具有保護性的呼吸道上皮細胞層的損傷機制，細菌介導受體的結合增強機制，抗炎因子如IL-10誘導機制，以及識別模式分子的表達如Toll樣受體的減弱機制^[7][8][9]。此外，近期，我們和其他人發現，宿主針對流感的免疫反應，如I型和II型干擾素誘導，可能與抑制先天性抗菌免疫應答關鍵環節^[10][11][12]。原因包括巨噬細胞和嗜中性粒細胞應答受損先前文獻顯示：這兩種類型的先天性免疫細胞在肺部病原菌清除方面具有至關重要的作用。然而，鑒于流感感染導致肺部的多樣的變化，由流感誘導的非損傷性的抗病毒免疫通路的活化是否有助于細菌繼發性感染的機制尚不明確。

此外，流感導致宿主防御障礙的現象是否與其他病毒病原體相關尚不清楚。在臨床上，許多病毒與細菌會形成聯合感染，包括呼吸道合胞病毒（RSV）和鼻腔病毒（這兩者都是RNA病毒）^{[3] [13] [14]}。因此，我們進行了此項研究，假設僅僅活化宿主呼吸道疾病的病毒RNA識別受體將會導致細菌清除力的下降。我們在采用合成化合物（特別是聚肌胞甘酸，咪喹莫特和嘎德莫特）給藥，接下來，進行細菌感染。此類藥物是眾所周知的可模擬病毒核酸對免疫系統的影響的藥物。聚肌苷酸是可激活TLR3的合成化合物^[15]，TLR3受體可識別核內dsRNA；還有RIG類似受體（RLRs）維甲酸誘導性基因（RIG-I）和可識別RNA病毒核酸的黑色素瘤分化-相關蛋白5（MDA5）細胞質受體^[16]。咪喹莫特和嘎德莫特（R848）激活可識別單鏈RNA的TLR7^[17][18]。聚肌苷酸和TLR7激動劑作為治療或預防劑，抵御流感或潛在生物病原體的多種呼吸道病原菌，包括流感，H5N1禽流感病毒，和土拉弗朗西斯菌。它們被認為是一種有效且安全的抗病毒免疫反應的“助推器”^{[19][20][21][22]}。以肺部感染小鼠作為動物模型，我們以滴鼻給藥的方式，注入聚肌苷酸和TLR7激動劑，繼而，以常見的呼吸道病原菌（可導致繼發性肺炎的病原菌）感染實驗小鼠，最終確定的抗病毒免疫通絡的激活是否增加宿主繼發性細菌感染的敏感性。我們發現，聚肌苷酸給藥，類似流感感染，損害宿主對肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌的清除力。此外，聚肌苷酸的有害作用可能是由I型干擾素介導的。我們的研究結果表明，聚肌苷酸可能不是一個良性免疫刺激分子，其作為病毒流行時的預防或治療劑的存在疑慮。

發明內容

聚肌苷酸是可激活TLR3的合成化合物^[15]，TLR3受體可識別核內dsRNA；還有RIG類似受體（RLRs）維甲酸誘導性基因（RIG-I）和可識別RNA病毒核酸的黑色素瘤分化-相關蛋白5（MDA5）細胞質受體^[16]。咪喹莫特和嘎德莫特（R848）激活可識別單鏈RNA的TLR7^[17][18]。聚肌苷酸和TLR7激動劑作為治療或預防劑，抵御流感或潛在生物病原體的多種呼吸道病原菌，包括流感，H5N1禽流感病毒，和土拉弗朗西斯菌。它們被認為是一種有效且安全的抗病毒免疫反應的“助推器”^{[19][20][21][22]}。我們發現，聚肌苷酸給藥，類似流感感染，損害宿主對肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌的清除力。此外，聚肌苷酸的有害作用可能是由I型干擾素介導的。我們的研究結果表明，聚肌苷酸可能不是一個良性免疫刺激分子，其作為病毒流行時的預防或治療劑的存在疑慮。

鑒于以上所述現有技術，本發明第一方面提供聚肌胞苷酸增加由革蘭氏陽性細菌引起的繼發性肺炎的敏感性。