[發明專利]一種高純度帕布昔利布及其反應中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201510790622.3
• 申請日: 2015-11-17
• 公開（公告）號: CN105418603A
• 公開（公告）日: 2016-03-23
• 發明（設計）人: 黃文峰;黃勝;陳進;許輝川
• 申請（專利權）人: 重慶萊美藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 北京中政聯科專利代理事務所(普通合伙) 11489
• 代理人: 謝磊

1.一種制備化合物帕布昔利布(式Ⅰ)的方法，其特征在于，包括以下步驟：

以化合物D(式II)為原料，通過烯基醚的重排反應，獲得化合物E(式III)，然后將化合物E在酸性條件下脫去叔丁氧羰基保護基，得目標產物帕布昔利布(式Ⅰ)；化合物D中的R基團選自C₁-C₆烷基、C₁-C₆鹵代烷基、C₁-C₆羥烷基、C₃-C₇環烷基中的任意一種。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)將化合物D與酸在第一種有機溶劑中以一定比例混合，進行烯基醚的重排反應，反應結束后，冷卻結晶并/或加入第二種有機溶劑進行重結晶，得淡黃色至黃色固體化合物E；

(2)將步驟(1)所得的化合物E溶解或懸浮于第三有機溶劑中，加入一定量的酸進行反應，反應完畢后，得反應混合液，將上述反應混合液冷卻、析晶、過濾，取濾渣將其干燥，即得帕布昔利布游離堿；或者用堿溶液調節將上述反應混合液pH值，然后萃取，將萃取物濃縮、干燥，即得帕布昔利布游離堿。

3.根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述化合物D的純度≥80％；優選的，純度≥90％；更優選的，純度≥95％；更優選的，純度≥99.5％。

4.根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述化合物E的純度≥98％；優選的，純度≥99.5％。

5.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的酸選自1≤PKa≤5的酸中的任意一種；優選的，所述酸選自無機酸或有機酸中的任意一種；進一步優選的，所述的無機酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸中的任意一種；所述的有機酸選自1≤含碳原子數≤7的酸中的任意一種，進一步優選的，選自三氯氟乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、甲磺酸、乙醇酸、羥乙基磺酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丙酸、丙二酸中的任意一種；更優選的，選自鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、乙醇酸、羥乙基磺酸中的任意一種；更優選的，選自鹽酸、乙酸、羥乙基磺酸、三氟乙酸、甲磺酸中的任意一種。

6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，當所述的酸為PKa＜2的酸時，所述的酸與化合物D摩爾用量比為0.5-1.5:1，優選的，摩爾用量比為0.8～1.2:1；當所述的酸為2＜PKa≤5的酸時，所述的酸與化合物D摩爾用量比為5～100:1，優選的，摩爾用量比為20～70:1。

7.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述的第一種有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、乙酸、甲酸中的任意一種；優選的，選自甲醇、乙醇、正丁醇、乙酸乙酯中的任意一種。

8.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述的第二種有機溶劑選自正己烷、正庚烷、石油醚、異丙醚、甲基叔丁基醚中的任意一種。

9.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述的第三有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、水、茴香醚中任意一種或多種的混合物；優選的，第三種溶劑選自水、甲醇或乙醇中的一種或多種的混合物。

10.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述第一種有機溶劑與化合物D的體積/重量比(ml/g)為5～50:1；優選的，體積/重量比(ml/g)為10～30:1。

11.根據權利要求2所述的制備方法，步驟(2)中所述的第三有機溶劑與化合物D的體積/重量比(ml/g)為5～50:1；優選的，體積/重量比為10～30:1。

12.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述的反應溫度為0～100℃；優選的，反應溫度為25～80℃。

13.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述的反應時間為1～48小時；優選的，反應時間為1～24小時。