[發明專利]穩定的人生長激素液體制劑

在審

• 申請號: 201510788557.0
• 申請日: 2006-07-06
• 公開（公告）號: CN105412910A
• 公開（公告）日: 2016-03-23
• 發明（設計）人: 金仙姬;鄭堯景;張裁榮;李相吉;李玟錫;樸勝國
• 申請（專利權）人: 株式會社大熊
• 主分類號: A61K38/27
• 分類號: A61K38/27;A61K47/34;A61K47/18;A61P5/06
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 于巧玲

本申請是中國專利申請號200680055699.5(PCT/KR2006/002640)、申請日2006年7月6日，發明名稱為“穩定的人生長激素液體制劑”的分案申請。

技術領域

本發明涉及穩定的液體制劑，其包括人生長激素；L-賴氨酸、L-精氨酸或聚乙二醇300；和聚(氧化乙烯)聚(氧化丙烯)共聚物、聚乙二醇-15聚羥基硬脂酸酯或聚乙二醇-35蓖麻油。

背景技術

在人腦垂體中產生的人生長激素是191個氨基酸的單鏈多肽，具有的分子量為約22,000道爾頓。人生長激素主要用于治療兒童的垂體性侏儒癥(Endocrinol.Rev.4,155,1983)。

人生長激素在藥物制劑中傾向于為不穩定的。可以在溶液中生成包括脫酰胺化或次硫酸化的產物以及二聚物或聚合物形式在內的生長激素降解產物。人生長激素的主要化學降解反應是脫酰胺基化，其尤其是在149位的天冬酰胺殘基的位置通過直接水解或通過環狀琥珀酰亞胺中間體形成L-asp-hGH、L-iso-asp-hGH、D-asp-hGH和D-iso-asp-hGH來進行。目前，認為人生長激素的這些脫酰胺化的產物沒有毒性的或不改變的生物活性或受體結合性能，但是與天然的人生長激素相比，亞砜的結構穩定性有所降低。

脫酰胺化的人生長激素對于用作藥物來說是不希望的，因為其經歷品質劣化，盡管生物活性未改變，并且因此其可允許的含量通常由公開的純度規格提供。另外，生長激素聚集體例如二聚物或聚合物的形成引起不希望的免疫原性，在體內導致安全問題，并且產生懸浮固體，引起外觀問題，從而引起患者不滿意。

蛋白質穩定性與水密切相關。人生長激素主要作為用以增加其穩定性的凍干制劑市售，其必須在使用前重構。然而，已經對人生長激素的液體制劑進行了許多研究，目的是改善對醫生和患者的便利性。例如，涉及Genentech’sNutropinAQ的美國專利號6,448,225公開了人生長激素的含水制劑，其包括人生長激素、甘露糖醇、緩沖劑和非離子型表面活性劑，其中作為優選舉例說明了檸檬酸鹽緩沖劑。韓國專利申請號10-1999-0001217提供了穩定的含水制劑，其中將人生長激素溶解于包含苯扎氯銨的緩沖溶液中，所述緩沖溶液是使用微酸性到中等酸性的緩沖劑制備的，優選馬來酸鹽緩沖劑。韓國專利申請號10-1998-0052483描述了藥學穩定的人生長激素液體制劑，其中優選由乙酸鈉和谷氨酸鈉組成的緩沖溶液。另外，在韓國專利申請號10-1994-0702139中，NovoNordiskA/S描述了一種藥物制劑，其包括生長激素，和選自Asp、Ile、Val、Leu和His的氨基酸，或組氨酸的衍生物，或包括至少一種堿性氨基酸和至少一種酸性氨基酸的肽，以及非離子型洗滌劑例如聚山梨酯或泊洛沙姆。NovoNordiskA/S目前上市了NorditropinSimpleXx，其包含人生長激素、組氨酸緩沖劑、非離子型表面活性劑、氯化鈉、和防腐劑。

然而，如上所述，盡管已經進行了多種嘗試來提供生長激素的液體制劑，但是仍需要更穩定的生長激素液體制劑。

發明內容

技術問題

因此，本發明的目的是提供穩定的人生長激素液體制劑，其通過將特定的氨基酸例如L-賴氨酸或者L-精氨酸、或聚乙二醇與特定的表面活性劑組合，以便使脫酰胺化產物和聚集的形成最小化，從而相對于已知液體制劑增強了長期保存穩定性和便利性。

附圖說明

圖1是表示本發明的液體制劑在25℃儲存三個月時人生長激素在脫酰胺基化和聚集方面的剩余比例(％)的圖。

圖2是表示本發明的液體制劑在2℃到8℃儲存一年時人生長激素在脫酰胺基化和聚集方面的剩余比例(％)的圖。

優選實施方式

在一個方面中，本發明涉及穩定的液體制劑，其包括人生長激素、L-賴氨酸或L-精氨酸、和聚(氧化乙烯)聚(氧化丙烯)共聚物、聚乙二醇-15聚羥基硬脂酸酯或聚乙二醇-35蓖麻油。

意圖為在本發明的液體制劑中被穩定化的人生長激素可以是天然存在的，或者可以得自使用重組DNA技術用編碼人生長激素的DNA轉化的原核生物或真核生物。使用大腸桿菌或酵母作為基因重組體宿主生產人生長激素的方法在文獻中有所描述，例如韓國專利號25013、韓國專利號316347、或韓國專利公開號10-1997-0006498。人生長激素可以是野生型或其衍生物。