[發(fā)明專利]一種泰地羅新的合成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510788308.1
• 申請日: 2015-11-17
• 公開（公告）號: CN105440093A
• 公開（公告）日: 2016-03-30
• 發(fā)明（設計）人: 趙伯龍
• 申請（專利權）人: 寧夏泰瑞制藥股份有限公司
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;C07H1/00
• 代理公司: 寧夏專利服務中心 64100
• 代理人: 徐淑芬

技術領域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術領域，特別是涉及一種泰地羅新的合成方法。

背景技術

泰地羅新(Tildipirosin)是一種新型泰樂菌素衍生類廣譜抗菌藥，對一些革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌均具有抗菌活性，對引起豬、牛呼吸系統(tǒng)疾病的病原菌尤其敏感，如胸膜肺炎放線桿菌、多殺性巴氏桿菌、支氣管敗血波氏桿菌、副豬嗜血桿菌以及溶血性曼海姆菌、睡眠嗜組織菌等。

目前，國內(nèi)合成泰地羅新的具體方法為：首先對23-糖基進行水解，然后將水解后暴露的23-羥基進行鹵代，再與哌啶基進行反應得到泰地羅新。該方法工藝步驟繁多，導致總收率較低，約為67～71％左右。且水解產(chǎn)物與鹵代物極性相近，不易分離，純化過程較為復雜，終產(chǎn)品需經(jīng)過層析分離，進一步提高了成本，且很難控制終產(chǎn)物中雜質(zhì)含量。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于就在于克服上述現(xiàn)有技術的缺陷，提供一種工藝簡捷，成本低，收率高，產(chǎn)品質(zhì)量好的泰地羅新的合成方法。

為實現(xiàn)上述發(fā)明目的所采取的技術方案為：

一種泰地羅新的合成方法，其特征在于該合成方法包括如下工藝步驟：

1)將酒石酸泰樂菌素用水溶解，升溫至53～57℃，后用氫溴酸將溶液pH調(diào)整至0.5～1.0，保溫反應得到23-羥基-20-羰基-5-O-碳酶氨糖基-泰樂內(nèi)酯的水溶液A；

2)向上述過程1)所得水溶液A中加入二氯甲烷，用堿調(diào)pH9.0～9.5，攪拌均勻，靜置分液，得到23-羥基-20羰基-5-O-碳酶氨糖基-泰樂內(nèi)酯的二氯甲烷溶液B；

3)將KBr固體用水溶解，加入NaClO，攪拌使其溶解，然后用飽和NaHCO₃調(diào)節(jié)pH至8.5～9.0，得到溶液E；

4)向上述過程2)所得的二氯甲烷溶液B中加入2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物，溶解后降溫至0～5℃，再緩慢滴加溶液E，至溶液變?yōu)槌赛S色，停止滴加，保溫反應2～3小時，用純化水洗滌，保留有機相，得到20,23-羰基-5-O-碳酶氨糖基-泰樂內(nèi)酯的二氯甲烷溶液F；

5)向溶液F中加入過量哌啶，升溫至40～45℃，再加入甲酸進行催化反應，保溫回流反應1～1.5小時，減壓蒸餾至溶液粘稠，緩慢降溫至0～5℃，結(jié)晶，過濾得到泰地羅新粗品G。

所述過程1)中，酒石酸泰樂菌素溶解是指將酒石酸泰樂菌素固體粉末溶于4～6倍質(zhì)量的純化水中。

所述過程1)中，氫溴酸濃度為24％～26％。

所述過程1)中，保溫反應8～10小時。

所述過程2)中，二氯甲烷按照水溶液A：二氯甲烷＝2～3：1的質(zhì)量比加入。

所述過程2)中，調(diào)pH用質(zhì)量濃度為20～22％的氫氧化鈉溶液。

所述過程3)中，將KBr固體溶于其5～6倍質(zhì)量的純化水中，再加入0.5～0.6倍質(zhì)量的NaClO。

所述過程4)中，2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物加入量為每1mol酒石酸泰樂菌素加入1.15～1.20mol2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物。

所述過程5)中，哌啶的加入量為酒石酸泰樂菌素質(zhì)量的0.3～0.5倍，甲酸加入量為每1mol酒石酸泰樂菌素加入0.5～0.6mol甲酸。

將過程5)所得泰地羅新粗品G溶于其質(zhì)量4～5倍的40～45℃的甲基叔丁基醚中，溶解完畢后緩慢降溫至0～5℃，結(jié)晶，過濾干燥即可得到泰地羅新成品。

上述反應得到的23-羥基-20羰基-5-O-碳酶氨糖基-泰樂內(nèi)酯結(jié)構如下：

上述反應得到的20,23-羰基-5-O-碳酶氨糖基-泰樂內(nèi)酯結(jié)構如下：

本發(fā)明采用以酒石酸泰樂菌素為底物，經(jīng)酸化水解、選擇催化氧化和氨化三步反應即可合成泰地羅新，步驟簡單，流程短，反應收率高，產(chǎn)品質(zhì)量高，實驗證明，通過本發(fā)明可使每步反應收率可達94％以上，平均總收率90％以上，終產(chǎn)物純度不低于98％。本發(fā)明相對與傳統(tǒng)方法，成功繞開必須將23-羥基用鹵素取代這一步嚴重影響收率的反應，在最終反應中同時將兩個哌啶基替換在泰樂內(nèi)酯上，解決了步驟較多導致反應總收率低，以及分次水解、氨化帶來的原料成本較高的問題，所有原料安全易得，副產(chǎn)物易回收處理，具有較高的工業(yè)化應用價值，適用于工業(yè)化、規(guī)模化生產(chǎn)。

本發(fā)明適合獸藥生產(chǎn)企業(yè)對泰地羅新的質(zhì)量控制與檢測。

具體實施方式

為了使本領域的技術人員更好的理解發(fā)明的技術方案，下面結(jié)合具體實施方法對本發(fā)明所述技術方案作進一步的詳細說明。

實施例1