[發明專利]一種波普瑞韋中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201510785364.X
• 申請日: 2015-11-16
• 公開（公告）號: CN105330589A
• 公開（公告）日: 2016-02-17
• 發明（設計）人: 趙曉華;楊睿;張振亞
• 申請（專利權）人: 江蘇大學
• 主分類號: C07D209/52
• 分類號: C07D209/52
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種波普瑞韋中間體的制備方法，屬于化學藥物中間體制備方法領域。

背景技術

波普瑞韋(商品名Boceprevir)化學名為(1S,2S,5S)-N-(4-氨基-1-環丁基-3,4-二氧代丁烷-2-基)-3-[(2S)-2-(叔丁基氨基甲酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酰胺，是由美國先靈葆雅公司(Schering-Ploug)研制的擬丙肝肝炎蛋白酶抑制劑，可作為三聯療法的主要藥物(與聚乙二醇α-干擾素、利巴韋林聯合使用)用于CHC基因I型慢性病型肝炎的治療。三種藥物共同使用能治愈60％以上的患者，是單獨使用聚乙二醇α-干擾素或利巴韋林的治愈率的2到3倍，且波普瑞韋在提高治愈率的同時還能縮短治療時間。該藥于2011年5月13日經美國食品藥品管理局(FDA)批準上市。

其結構式為：

波普瑞韋的側鏈(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(I)是合成過程中造價最高的關鍵中間體，現有合成方法主要有以下幾種：

專利WO2004/113295公開了一種制備(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽的合成方法，其具體合成路線如下：

通過該方法最終得到了目標化合物(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽，但此方法步驟極其繁瑣，反應時間較長，且使用了昂貴的催化劑，增加了生產成本，不利于工業產業化。

肖坤福等人在專利(CN103435532A)公開了另一條路線，具體路線如下：

該方法以廉價易得的6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽為起始原料，極大的縮短了目標化合物的合成路線，但方法涉及了化學拆分，因此收率偏低，導致中間體成本較高。

發明內容

本發明的目的是提供一種路線簡短，操作簡便，產率較高，成本低廉的制備波普瑞韋中間體的方法。

本發明的技術方案是：

一種波普瑞韋中間體的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)向6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽的水溶液加入無機堿，攪拌均勻，冰浴下緩慢滴加氨基保護劑，室溫條件下攪拌至反應完全，反應結束，靜置分出有機層，水相再用甲基叔丁基醚萃取一次，合并有機層和甲基叔丁基醚萃取液，干燥，濃縮，得到中間體A；

(2)在反應瓶中依次加入步驟(1)所得的中間體A，手性配體以及無水有機溶劑，氮氣保護下降溫至-70℃，緩慢滴加烷基鋰，-70℃反應2h，通干燥的二氧化碳，室溫下加水，分液，有機相用5％的氫氧化鈉溶液洗滌兩次，合并水相，鹽酸調節pH≈3，再用甲基叔丁基醚萃取三次，合并萃取相，干燥，濃縮，重結晶得到中間體B；

(3)在反應瓶中依次加入步驟(2)所得的中間體B及飽和的氯化氫甲醇溶液，所得反應液加熱回流3h，濃縮，過濾，得到目標化合物(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(I)。

優選地，步驟(1)中6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽、無機堿、氨基保護劑的摩爾比為1.0:1.0～2.0:1.0～1.5。

優選地，所述的無機堿為氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀中的一種。

優選地，所述的氨基保護劑為二碳酸二叔丁酯或氯甲酸芐酯。

優選地，所述的無水有機溶劑為四氫呋喃、甲苯及甲基叔丁基醚中的一種或多種。

優選地，所述的烷基鋰為仲丁基鋰或含仲丁基鋰的環己烷溶液。

優選地，所述的手性配體為(1S,2S)-(+)-1,2-環己二胺、(1S,2S)-(+)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺及(1S,2S)-N,N'-二甲基-N,N'-雙(3,3-二甲丁基)環己烷-1,2-二胺中的一種。

優選地，中間體A、烷基鋰、手性配體的摩爾比為1.0:1.0～1.5:1.0～1.5；