[發明專利]一種表面兼有抗菌性和生物相容性的材料及制備與應用

在審

• 申請號: 201510769698.8
• 申請日: 2015-11-11
• 公開（公告）號: CN105251051A
• 公開（公告）日: 2016-01-20
• 發明（設計）人: 曾戎;尤德強;屠美;趙劍豪;李衛
• 申請（專利權）人: 暨南大學
• 主分類號: A61L27/34
• 分類號: A61L27/34;A61L27/50;A61L31/10;A61L31/14
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 裘暉;陳燕嫻

技術領域

本發明屬于材料表面改性技術領域，具體涉及一種表面兼有抗菌性和生物相容性的材料及制備方法與應用。

背景技術

植入性生物材料或醫學器械表面的細菌等微生物黏附及隨后形成的生物膜是導致植入物感染和醫療器械故障失效的主要原因之一，嚴重威脅著人類的身體健康和生命安全。目前，采用抗菌劑涂層(活性抑菌)和形成抗生物黏附表面(惰性抑菌)是解決植入器械因微生物感染而引發并發癥或失效的兩種策略。前者的代表技術是表面偶聯或涂覆抗菌材料，如含季銨、鹵胺、胍及季膦的有機小分子抗菌劑和合成高分子抗菌劑、殼聚糖及其衍生物、含銀化合物等無機抗菌劑等，能有效殺滅周圍細菌微生物，但一方面植入材料或器械表面被殺死的細菌微生物仍然可能引發免疫反應和炎癥，另一方面抗菌活性組分的含量隨時間不斷下降，影響抗菌有效期，并可能對正常細胞有毒性影響。后者的代表技術是表面引入具有抗蛋白質和細菌黏附功能的聚乙二醇或聚兩性離子(如磷酸膽堿、磺基甜菜堿等)化合物，其自身能有效減少細菌黏附而抑制生物膜的形成，并具有良好的血液相容性和細胞相容性，但臨床使用時仍然存在細菌引入而導致植入失敗的風險。為此，構建一種集成抗菌性和生物相容性表面的改性方法被認為是解決上述問題的有效途徑。

發明內容

為了克服現有技術的缺點與不足，本發明的首要目的在于提供一種表面兼有抗菌性和生物相容性的材料的制備方法。該制備方法主要是通過表面固定磷酸二膽堿化殼聚糖鹽來實現。

本發明的另一目的在于提供通過上述制備方法得到的表面兼有抗菌性和生物相容性的材料。

本發明的再一目的在于提供所述表面兼有抗菌性和生物相容性的材料的應用。

本發明的目的通過下述技術方案實現：

一種表面兼有抗菌性和生物相容性的材料的制備方法，包括如下步驟：

(1)利用氨基硅烷偶聯劑實現材料表面的氨基化，得到表面氨基化的材料；

(2)將步驟(1)得到的表面氨基化的材料與二醛反應實現材料表面的醛基化，得到表面醛基化的材料；

(3)將步驟(2)得到的表面醛基化的材料與磷酸二膽堿化殼聚糖鹽反應實現材料表面的磷酸二膽堿化殼聚糖鹽固定化，水洗，得到表面兼有抗菌性和生物相容性的材料。

步驟(1)中所述的氨基硅烷偶聯劑優選為3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)；

步驟(1)中所述的材料優選為金屬、金屬氧化物、陶瓷或高分子，必要時需進行預處理，使其可與氨基硅烷偶聯劑反應；

步驟(1)中所述的氨基化的條件優選為室溫氨基化24h；

步驟(2)中所述的二醛優選為丁二醛或戊二醛；

步驟(2)中所述的醛基化的條件優選為20～40℃醛基化12～24h；

步驟(3)中所述的磷酸二膽堿化殼聚糖鹽的分子結構如式I所示：

其中x/n＝0～0.2，即殼聚糖的脫乙酰度為80％～100％；磷酸二膽堿基團的取代度為y/n，優選為y/n＝30％～90％；更優選為y/n＝30％～75％；n為結構式中重復單元數；R^-(反離子R)優選為：鹵素離子、硝酸根、醋酸根或果酸根離子等。

所述的磷酸二膽堿化殼聚糖鹽的制備方法，包括如下步驟：

將殼聚糖改性得到的6-O-三苯基甲醚化殼聚糖(CsTr)溶于反應介質；加入雙取代膽堿膦酸酯，其中6-O-三苯基甲醚化殼聚糖(CsTr)中的氨基與膦酸酯的摩爾比為1：(2～10)，0～40℃攪拌反應4～24h；旋干溶劑，加入甲酸，室溫攪拌0.5～6h；旋干甲酸，用生理鹽水和去離子水透析，冷凍干燥，得到磷酸二膽堿化殼聚糖鹽酸鹽。

所述的殼聚糖改性得到的6-O-三苯基甲醚化殼聚糖(CsTr)按照文獻“S.J.Nishmura,O.Kohgo,K.Kurita,Macromolecules24(1991)4745-4748.”中的制備方法制備得到；

所述的6-O-三苯基甲醚化殼聚糖(CsTr)中的氨基與膦酸酯的摩爾比優選為1：(3～8)；

所述的攪拌反應的條件優選為0～40℃攪拌反應6～24h；

所述的室溫攪拌的時間優選為1～6h；

所述的反應介質優選為二甲基乙酰胺、三乙胺和四氯化碳的混合溶液；其中每100mL二甲基乙酰胺中含有1～10g的6-O-三苯基甲醚化殼聚糖，優選為含有1～1.25g；其中三乙胺、四氯化碳與6-O-三苯基甲醚化殼聚糖的氨基摩爾比例優選為6：4：1；