[發明專利]一種羅拉匹坦藥物口服制劑及其制備方法在審
| 申請號: | 201510769293.4 | 申請日: | 2015-11-12 |
| 公開(公告)號: | CN106692094A | 公開(公告)日: | 2017-05-24 |
| 發明(設計)人: | 嚴潔;王志鳳 | 申請(專利權)人: | 天津市漢康醫藥生物技術有限公司 |
| 主分類號: | A61K9/22 | 分類號: | A61K9/22;A61K31/438;A61P1/08 |
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| 摘要: | |||
| 搜索關鍵詞: | 一種 羅拉 藥物 口服 制劑 及其 制備 方法 | ||
技術領域
本發明涉及含有機有效成分的醫藥配制品技術領域,具體為羅拉匹坦口服制劑及其制備方法。
背景技術
由化療引起的惡心和嘔吐(CINV)在臨床上很常見,如控制不良將會增加就診次數、降低化療依從性、減少化療次數,甚至使患者拒絕進一步化療等,嚴重影響患者的生活質量和抗腫瘤治療效果。因此,CINV 的預防和治療非常重要。CINV 是由化療引起的惡心嘔吐,根據嘔吐出現的時間常分為3 類,急性(發生在化療開始后首個24 小時以內)、遲發性(發生在化療開始后至少24 小時)和預期性(條件反射,發生于化療前)。化療藥物的種類、劑量和用法等藥物因素是影響CINV 最重要的決定因素。
速激肽,如P 物質(SP)是神經激肽受體的肽配位體,神經激肽受體,如NK-1、NK-2、NK-3 參與許多生化過程。這三種受體均為G 蛋白偶聯受體,其中NK-1 受體分布最廣,也最為重要,只有少數細胞表達NK-2 受體和NK-3 受體。其中NK-1 受體對SP 的選擇性最高,結合能力最強,廣泛存在于中樞和周圍神經系統,分布于神經元、腦干、血管內皮細胞、肌肉、胃腸道、泌尿生殖道、肺組織、甲狀腺和各種免疫細胞中。當NK-1 受體與其配體SP 結合后,通過G 蛋白與磷脂酰肌醇二磷酸第二信使系統相聯系,并通過三磷酸肌醇作用于膜上的鈣離子通道,引起膜電位的去極化和蛋白激酶活性的改變,進而參與疼痛和應激信號,在炎癥反應和平滑肌收縮過程中發揮復雜的生理功能。
“NK-1”受體拮抗劑已顯示為有用的治療劑,例如在治療疼痛、炎癥、偏頭痛、嘔吐及傷痛刺激。神經激肽1 受體拮抗劑(NK1RA)具有抗抑郁、抗焦慮的作用,并對化療引起的惡心和嘔吐具有良好的治療效果;與其他鎮吐藥合用能夠更好地控制延遲性嘔吐和術后嘔吐。隨著對P 物質和NK-1 受體研究的深入,2003 年首個獲批用于臨床的NK-1 受體拮抗劑藥物阿瑞匹坦為防治化療誘導的惡心、嘔吐(CINV)提供了強有力的武器。NEPA是第一個復合型止吐藥物,包含了一種新的高選擇性NK1RA類藥物(奈妥吡坦)和一種5-HT3RA類藥物(帕洛諾司瓊)。
2015年9月1日,FDA批準上市新藥rolapitant-羅拉匹坦,用于預防化療相關的惡心嘔吐。羅拉吡坦是一種新型高選擇性口服NK1RA抑制劑,其血漿半衰期長達180h。與NEPA相同,羅拉吡坦耐受性良好,其與止吐類藥物和化療藥物聯用的安全性與預期相一致。與阿瑞吡坦和NEPA不同的是,羅拉吡坦并不能誘導或抑制CYP3A4。因此,當與羅拉吡坦聯用時,無需調整通過CYP3A4(包括DEX)代謝的藥物劑量。這可能使部分患者獲益,因為能夠很好地避免藥物相互作用。
為了達到良好的溶出效果,發明人采取了對原料羅拉匹坦進行特殊處理的方式,利用高壓氣流粉碎對原料藥進行了氣流粉碎的方式,然后按照普通的制劑工藝制粒壓片或者灌膠囊,在不加任何助溶劑的情況下,得到了溶出效果良好,適合臨床需要的羅拉匹坦片劑。
發明內容
本發明的目的是提供一種溶出釋放快,制備工藝簡單,適合用于預防病人因化療相關的惡心嘔吐的藥物制劑,主要為片劑以及硬膠囊,達到了溶出效果良好的目的,溶出時間適合臨床需要,生物利用度高,而且適合工業化生產。
本發明中所述羅拉匹坦藥物口服制劑的劑型為片劑或硬膠囊。
本發明中所述的羅拉匹坦藥物口服制劑的成分和質量配比為:羅拉匹坦12%~27%、填充劑60~75%崩解劑3.4~10%、潤滑劑0.5~9.5%、助流劑0~0.75%、粘和劑6~10%。進一步地,所述填充劑為乳糖、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、羥丙纖維素中的一種或者幾種的組合物。所述潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸、富馬酸硬脂酸、滑石粉中的一種或者兩種。所述助流劑為微粉硅膠。所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種的組合物。所述粘和劑為羥丙甲纖維素、淀粉、聚維酮、羧甲基纖維素鈉中的一種。
本發明所述羅拉匹坦藥物口服制劑的溶出完全時間為40分鐘-1.5小時。
羅拉匹坦在臨床上的療效和其制劑的溶出迅速、生物利用度高有很大的關系。單純地依靠輔料的幫助完全不能解決控制溶出時間的問題,為了解決這一問題,我們采用了將羅拉匹坦原料通過高壓氣流粉碎進行微粉化,并且篩選出最合適的粒徑分布范圍:90%粒徑在25微米以下,99%粒徑在20微米以下,從而極大的改善了制劑的溶出度以及控制了溶出速度。
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