[發明專利]一種羅拉匹坦藥物口服制劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201510769293.4
• 申請日: 2015-11-12
• 公開（公告）號: CN106692094A
• 公開（公告）日: 2017-05-24
• 發明（設計）人: 嚴潔;王志鳳
• 申請（專利權）人: 天津市漢康醫藥生物技術有限公司
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K31/438;A61P1/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及含有機有效成分的醫藥配制品技術領域，具體為羅拉匹坦口服制劑及其制備方法。

背景技術

由化療引起的惡心和嘔吐（CINV）在臨床上很常見，如控制不良將會增加就診次數、降低化療依從性、減少化療次數，甚至使患者拒絕進一步化療等，嚴重影響患者的生活質量和抗腫瘤治療效果。因此，CINV 的預防和治療非常重要。CINV 是由化療引起的惡心嘔吐，根據嘔吐出現的時間常分為3 類，急性（發生在化療開始后首個24 小時以內）、遲發性（發生在化療開始后至少24 小時）和預期性（條件反射，發生于化療前）。化療藥物的種類、劑量和用法等藥物因素是影響CINV 最重要的決定因素。

速激肽，如P 物質（SP）是神經激肽受體的肽配位體，神經激肽受體，如NK-1、NK-2、NK-3 參與許多生化過程。這三種受體均為G 蛋白偶聯受體，其中NK-1 受體分布最廣，也最為重要，只有少數細胞表達NK-2 受體和NK-3 受體。其中NK-1 受體對SP 的選擇性最高，結合能力最強，廣泛存在于中樞和周圍神經系統，分布于神經元、腦干、血管內皮細胞、肌肉、胃腸道、泌尿生殖道、肺組織、甲狀腺和各種免疫細胞中。當NK-1 受體與其配體SP 結合后，通過G 蛋白與磷脂酰肌醇二磷酸第二信使系統相聯系，并通過三磷酸肌醇作用于膜上的鈣離子通道，引起膜電位的去極化和蛋白激酶活性的改變，進而參與疼痛和應激信號，在炎癥反應和平滑肌收縮過程中發揮復雜的生理功能。

“NK-1”受體拮抗劑已顯示為有用的治療劑，例如在治療疼痛、炎癥、偏頭痛、嘔吐及傷痛刺激。神經激肽1 受體拮抗劑（NK1RA）具有抗抑郁、抗焦慮的作用，并對化療引起的惡心和嘔吐具有良好的治療效果；與其他鎮吐藥合用能夠更好地控制延遲性嘔吐和術后嘔吐。隨著對P 物質和NK-1 受體研究的深入，2003 年首個獲批用于臨床的NK-1 受體拮抗劑藥物阿瑞匹坦為防治化療誘導的惡心、嘔吐（CINV）提供了強有力的武器。NEPA是第一個復合型止吐藥物，包含了一種新的高選擇性NK1RA類藥物（奈妥吡坦）和一種5-HT3RA類藥物（帕洛諾司瓊）。

2015年9月1日，FDA批準上市新藥rolapitant-羅拉匹坦，用于預防化療相關的惡心嘔吐。羅拉吡坦是一種新型高選擇性口服NK1RA抑制劑，其血漿半衰期長達180h。與NEPA相同，羅拉吡坦耐受性良好，其與止吐類藥物和化療藥物聯用的安全性與預期相一致。與阿瑞吡坦和NEPA不同的是，羅拉吡坦并不能誘導或抑制CYP3A4。因此，當與羅拉吡坦聯用時，無需調整通過CYP3A4（包括DEX）代謝的藥物劑量。這可能使部分患者獲益，因為能夠很好地避免藥物相互作用。

為了達到良好的溶出效果，發明人采取了對原料羅拉匹坦進行特殊處理的方式，利用高壓氣流粉碎對原料藥進行了氣流粉碎的方式，然后按照普通的制劑工藝制粒壓片或者灌膠囊，在不加任何助溶劑的情況下，得到了溶出效果良好，適合臨床需要的羅拉匹坦片劑。

發明內容

本發明的目的是提供一種溶出釋放快，制備工藝簡單，適合用于預防病人因化療相關的惡心嘔吐的藥物制劑，主要為片劑以及硬膠囊，達到了溶出效果良好的目的，溶出時間適合臨床需要，生物利用度高，而且適合工業化生產。

本發明中所述羅拉匹坦藥物口服制劑的劑型為片劑或硬膠囊。

本發明中所述的羅拉匹坦藥物口服制劑的成分和質量配比為：羅拉匹坦12％～27％、填充劑60～75％崩解劑3.4～10％、潤滑劑0.5～9.5％、助流劑0～0.75％、粘和劑6～10％。進一步地，所述填充劑為乳糖、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、羥丙纖維素中的一種或者幾種的組合物。所述潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸、富馬酸硬脂酸、滑石粉中的一種或者兩種。所述助流劑為微粉硅膠。所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種的組合物。所述粘和劑為羥丙甲纖維素、淀粉、聚維酮、羧甲基纖維素鈉中的一種。

本發明所述羅拉匹坦藥物口服制劑的溶出完全時間為40分鐘-1.5小時。

羅拉匹坦在臨床上的療效和其制劑的溶出迅速、生物利用度高有很大的關系。單純地依靠輔料的幫助完全不能解決控制溶出時間的問題，為了解決這一問題，我們采用了將羅拉匹坦原料通過高壓氣流粉碎進行微粉化，并且篩選出最合適的粒徑分布范圍：90％粒徑在25微米以下，99％粒徑在20微米以下，從而極大的改善了制劑的溶出度以及控制了溶出速度。