[發明專利]一種醋酸烏立妥原料藥雜質及其制備方法和作為標準品的用途

在審

• 申請號: 201510745121.3
• 申請日: 2015-11-05
• 公開（公告）號: CN105693808A
• 公開（公告）日: 2016-06-22
• 發明（設計）人: 田洋;唐四華;丁曉勇;左海燕;崔春亮;馮曉慶;趙紅欣
• 申請（專利權）人: 華潤紫竹藥業有限公司
• 主分類號: C07J41/00
• 分類號: C07J41/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及醋酸烏立妥生產工藝中一種新的有關物質及其合成方法和用途，屬于藥物化 學領域。

背景技術

醋酸烏立妥(Ulipristalacetate)是一種性激素，對孕酮受體有拮抗及部分激動作用。它 阻止孕酮占據其受體，從而阻斷由孕酮正常啟動的基因轉錄而不能合成開始和維持妊娠所必 需的蛋白，干擾排卵，同時可導致子宮內膜變化。

含藥30mg的片劑是新一代緊急避孕藥，在未保護的性交或避孕失敗后的120小時(五 日)內使用，終止妊娠。含藥5mg的醋酸烏立妥用于治療子宮肌瘤。

醋酸烏立妥是合成的孕酮受體調節劑，在我國還未上市。在各國藥典中也還沒有被收載， 公開的文獻中報道了單去甲醋酸烏立妥，雙去甲醋酸烏立妥和11α-醋酸烏立妥雜質及制備， 其它相關的雜質和制備工藝報道也較少。

發明內容

本發明提供一種在醋酸烏立妥生產工藝中發現的一種新的有關物質，并提供了一條經濟、 簡單的該有關物質的制備方法，以及其作為醋酸烏立妥生產工藝中有關物質的標準品，用于 控制醋酸烏立妥質量的用途。

本發明的有關物質為17α-乙酰氧基-11α-(4-N-甲基-N-甲酰基苯基)19-去甲孕甾-4，9 -二烯-3，20-二酮，結構式如下：

本發明的有關物質17α-乙酰氧基-11α-(4-N-甲基-N-甲酰基苯基)19-去甲孕甾-4，9 -二烯-3，20-二酮沒有任何文獻報道過，是一種全新的物質。

本發明還提供17α-乙酰氧基-11α-(4-N-甲基-N-甲酰基苯基)19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20 -二酮的制備方法，包括如下步驟：醋酸烏立妥在氧化鈣和單質碘條件下反應得到單去甲醋酸 烏立妥；單去甲醋酸烏立妥于甲酸和甲酸鹽體系反應得到目標雜質17α-乙酰氧基-11α-(4-N- 甲基-N-甲酰基苯基)19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮，其工藝路線為：

本發明還提供了17α-乙酰氧基-11α-(4-N-甲基-N-甲酰基苯基)19-去甲孕甾-4，9-二烯 -3，20-二酮的用途，即作為醋酸烏立妥生產工藝中一種雜質檢測的標準品應用。

本發明的有益效果為：

制備高純度的醋酸烏立妥雜質17α-乙酰氧基-11α-(4-N-甲基-N-甲酰基苯基)19-去甲孕 甾-4，9-二烯-3，20-二酮，可作為醋酸烏立妥成品檢測分析中的雜質的標準品，從而提高醋酸 烏立妥成品檢測分析對雜質17α-乙酰氧基-11α-(4-N-甲基-N-甲酰基苯基)19-去甲孕甾-4， 9-二烯-3，20-二酮的準確定位和定性，有利于加強對該雜質的控制，從而提高醋酸烏立妥成品 質量。

附圖說明

圖1為醋酸烏立妥的高效液相圖譜

圖2為17α-乙酰氧基-11α-(4-N-甲基-N-甲酰基苯基)19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮 的高效液相圖譜

附圖說明：A為17α-乙酰氧基-11α-(4-N-甲基-N-甲酰基苯基)19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20- 二酮、B為醋酸烏立妥

具體實施方式

實施例1

氮氣保護下，在配有溫度計和恒壓滴液漏斗的3L四口瓶中加入醋酸烏立妥30g，無水甲 醇和四氫呋喃共750ml，開啟攪拌，加入氧化鈣33g，降溫至-10℃，滴加90g碘的甲醇四氫 呋喃溶液，滴加完畢后，攪拌1.5h至反應完全，加入飽和硫代硫酸鈉水溶液終止反應，經乙 酸乙酯提取，干燥，濃縮，精制后得黃色固體單去甲醋酸烏立妥26g。

實施例2

在裝有溫度計的250ml三口瓶中加入5g單去甲醋酸烏立妥，10ml甲酸，0.7g甲酸銨， 攪拌升溫至40-45℃，保溫反應3-4h，至原料斑點消失。冷卻至室溫，加入40ml二氯甲烷， 使反應液溶清后加入100ml飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH至7-8，二氯甲烷提取有機相，經干 燥，濃縮，柱層析純化后得淡黃色固體lg，即為目標雜質17α-乙酰氧基-11α-(4-N-甲基-N- 甲酰基苯基)19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮。

高分辨質譜ESI(+)：490.26(M+1)，512.24(M+23)，528.22(M+39)