[發明專利]4’-鹵代甲基聯苯-2-甲酸烷基酯的合成方法

在審

• 申請號: 201510738779.1
• 申請日: 2015-11-03
• 公開（公告）號: CN105330541A
• 公開（公告）日: 2016-02-17
• 發明（設計）人: 王鐘毓;張權青
• 申請（專利權）人: 常州博世偉業生物科技有限公司
• 主分類號: C07C67/343
• 分類號: C07C67/343;C07C69/76
• 代理公司: 上海三和萬國知識產權代理事務所(普通合伙) 31230
• 代理人: 周兆云;朱小晶

1.一種替米沙坦中間體4’-鹵代甲基聯苯-2-甲酸烷基酯的合成方法，其特征在于，其合成以聯苯-2-甲酸(I)經過酯化、鹵甲化獲得。

2.如權利要求1所述的一種4’-鹵代甲基聯苯-2-甲酸烷基酯的合成方法其特征在于，其具體具體為：聯苯-2-甲酸(I)在酸性催化條件下，與低烷基醇進行酯化反應制備聯苯-2-甲酸烷基酯(II)，經鹵甲基化反應，制備4’-鹵代甲基聯苯-2-甲酸烷基酯(III)，經重結晶提純制備4’-鹵代甲基聯苯-2-甲酸烷基酯(III)純品；

反應過程如下：

3.如權利要求1所述的一種4’-鹵代甲基聯苯-2-甲酸烷基酯的合成方法其特征在于，其具體步驟為：

(1)酯化：在裝有機械攪拌和溫度計的三口瓶中，加入聯苯-2-甲酸、低烷基醇和濃硫酸，加熱回流反應6h；冷卻，析晶，母液回收3/4溶劑后，繼續冷卻，析晶；兩次晶體合并，干燥得聯苯-2-甲酸烷基酯成品；

(2)聯苯-2-甲酸烷基酯的鹵甲基化：在盛有聯苯-2-甲酸烷基酯(II)、多聚甲醛和溶劑的四口瓶中，控制瓶內溫度20～50℃，分批加入鹵化鋅，滴加脫水劑，液相色譜監控原料消失，降至室溫，水洗油層，析晶，制備4’-鹵代甲基聯苯-2-甲酸烷基酯(III)，經重結晶提純制備4’-鹵代甲基聯苯-2-甲酸烷基酯(III)純品。

4.如權利要求1所述的一種4’-鹵代甲基聯苯-2-甲酸烷基酯的合成方法其特征在于，在所述的步驟(1)中，酸為濃硫酸；低烷基醇為甲醇、乙醇、異丙醇和叔丁醇中的一種。

5.如權利要求1所述的一種4’-鹵代甲基聯苯-2-甲酸烷基酯的合成方法其特征在于，在所述的步驟(1)中，聯苯-2-甲酸與濃硫酸的摩爾比為1∶0.1～0.5；聯苯-2-甲酸與烷基醇的重量比為1∶3～10。

6.如權利要求1所述的一種4’-鹵代甲基聯苯-2-甲酸烷基酯的合成方法其特征在于，在所述的步驟(2)中，

所述的鹵代甲基為氯甲基、溴甲基中的一種；

所述的鹵代甲基為氯甲基基團時，脫水劑為二氯亞砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷中的一種；

所述的鹵代甲基為溴甲基基團時，脫水劑為三溴化磷、五溴化磷、三溴氧磷中的一種。

7.如權利要求1所述的一種4’-鹵代甲基聯苯-2-甲酸烷基酯的合成方法其特征在于，在所述的步驟(2)中，

所述的溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或其任意配比的混合物。

8.如權利要求1所述的一種4’-鹵代甲基聯苯-2-甲酸烷基酯的合成方法其特征在于，在所述的步驟(2)中，

所述的反應溫度為20～50℃；所述的反應時間為2～5h；

所述的聯苯-2-甲酸烷基酯與多聚甲醛的摩爾比為1∶1.0～1.5。

9.如權利要求1所述的一種4’-鹵代甲基聯苯-2-甲酸烷基酯的合成方法其特征在于，在所述的步驟(2)中，

所述的聯苯-2-甲酸烷基酯與鹵化鋅的摩爾比為1∶0.5～1.5。

10.如權利要求1所述的一種4’-鹵代甲基聯苯-2-甲酸烷基酯的合成方法其特征在于，在所述的步驟(2)中，

所述的聯苯-2-甲酸烷基酯與脫水劑的摩爾比為1∶0.5～1.0；

所述的聯苯-2-甲酸烷基酯與溶劑的重量比為1∶3～8。