[發明專利]一種可用于藥物緩釋的聚乙烯亞胺微囊的制備方法

在審

• 申請號: 201510727041.5
• 申請日: 2015-10-30
• 公開（公告）號: CN105287439A
• 公開（公告）日: 2016-02-03
• 發明（設計）人: 牛志強;劉維俊;王麗雯;胡放云
• 申請（專利權）人: 上海應用技術學院
• 主分類號: A61K9/52
• 分類號: A61K9/52;A61K45/00;A61K47/34;A61K47/22;A61K47/36;C08J3/24
• 代理公司: 上海申匯專利代理有限公司 31001
• 代理人: 吳寶根

技術領域

本發明屬于化工領域，涉及一種高分子囊材料，具體來說是一種可用于藥物緩釋的聚乙烯亞胺微囊的制備方法。

背景技術

目前主流的載藥體系多為以實心納米球通過表面吸附原料藥而成，最大的問題是載藥量低，此外還存在制備工藝復雜、周期較長、制備難度高、不易儲存的缺點；或以嵌段共聚物或脂質體以自組裝原理制備成載藥微囊，其最大缺點為原料昂貴、制備成本較高，且微囊不穩定，容易發生二次自組裝并在此過程中釋放出藥物。

發明內容

針對現有技術中的上述技術問題，本發明提供了一種可用于藥物緩釋的聚乙烯亞胺微囊的制備方法，所述的這種可用于藥物緩釋的聚乙烯亞胺微囊的制備方法解決了現有技術中的藥物運載體系制備過程中工藝的復雜性、周期長、成本高的技術問題；同時還解決了載藥系統的低載藥率、不易儲存的技術問題。

本發明一種可用于藥物緩釋的聚乙烯亞胺微囊的制備方法，包括如下步驟：

1)一個配制聚乙烯亞胺水溶液的步驟，所述的聚乙烯亞胺水溶液的質量百分比濃度為1％～5％；

2)量取有機溶劑和油溶性表面活性劑，將油溶性表面活性劑溶于有機溶劑，所述的有機溶劑與聚乙烯亞胺水溶液的體積比為30mL:(0.25～1mL)，所述的有機溶劑與表面活性劑的體積比為30mL:(300～500μL)；

3)將聚乙烯亞胺水溶液、有機溶劑、油溶性表面活性劑投入到一個反應容器中，低溫下利用高速均質機攪拌形成油包水乳液；

4)向步驟(3)形成的油包水乳液中，在保持攪拌和低溫的條件下滴加含有交聯劑的有機溶劑，其中交聯劑與有機溶劑的物料體積比為(20～70μL):4mL，交聯劑與聚乙烯亞胺的摩爾比為(53.4～186.8)：(1～20.3)，反應時間為10～20分鐘，反應完畢，將反應液離心以除去有機溶劑及表面活性劑，再加入有機溶劑以除去殘留表面活性劑，重復2～5次，得到可用于藥物緩釋的聚乙烯亞胺微囊。

進一步的，所述的聚乙烯亞胺為分子量為1400g/mol的直鏈聚合物，所述的有機溶劑為環己烷，所述的表面活性劑為Span85。

進一步的，所述的低溫條件為冰浴-5～0℃，高速均質機的攪拌速度為1.4～21.6krpm。

進一步的，所述的交聯劑為癸二酰氯。

直鏈聚乙烯亞胺(PEI)高分子，其結構上含有大量的氨基，非常容易與如酰氯鍵等多種基團形成穩定的共價鍵，從而使聚乙烯亞胺分子內或分子間交聯而形成復雜的高分子網絡結構；利用水與部分有機溶劑的不相溶性，在加入油溶性表面活性劑的條件下，以高速均質機產生的強剪切力，使得混合體系形成無數微米級的油包水乳液液滴。

本發明首先將一定濃度的低分子量(分子量為1400g/mol)的PEI水溶液加入到溶有表面活性劑Span85的環己烷溶液中，利用高速均質機高速剪切力(10k—22krpm)形成油包水乳液；其次，在高速攪拌下，向乳液中滴入癸二酰氯(SC)的環己烷溶液，此時SC兩端的酰氯鍵在油水界面處與PEI的氨基反應，反應式如下所示。隨著反應的進行，油水界面處便形成了一層膜，將水滴包裹，進而形成微囊(如圖2，圖3所示)。在微囊形成后，以聚乙烯亞胺(PEI)為主體的外層囊體其表面仍存在大量氨基，可與多種含有羧基的靶向分子(如葉酸及其衍生物，透明質酸，抗體等)接枝，進而在微囊的表面形成一層包含有靶向分子修飾的結構。該步反應的機理是：含有端羧基官能團的靶分子溶解于含有鹽酸EDC的二甲亞砜中發生酯交換，使得羧基活化為羧酸酯，羧酸酯與PEI的氨基酰胺化反應形成酰氨基。該修飾的作用是：當該類微囊作為藥物載體在生物體內進行藥物輸送時，既可躲避免疫系統中巨噬細胞的吞噬，又可利用靶分子識別作用靶點，達到靶向輸送的作用。

主反應式如下：

癸二酰氯交聯聚乙烯亞胺的反應方程式

本發明提供了一種能夠作為儲存、靶向運載和定點釋放藥物的聚合物微囊。它是以高分子材料聚乙烯亞胺為囊材，與葉酸或其類衍生物、透明質酸靶分子接枝共聚，在微囊材料中引入靶分子達到修飾的目的；再以癸二酰氯為交聯劑，在乳液的油水界面處發生聚合反應而形成空心微囊。當藥物被包裹在囊內，能夠很好的實現對藥物的裝載，儲存，及靶向釋放的作用。并且修飾于囊材表面的一系列葉酸類衍生物或透明質酸的靶分子，可有效躲避生物體免疫系統的排斥并利用細胞表面配體與受體的特異性結合，從而實現靶向給藥的目的。