[發明專利]矢車菊素-3-O-葡萄糖苷對丙烯酰胺和環氧丙酰胺的生殖毒性的干預作用

在審

• 申請號: 201510726750.1
• 申請日: 2015-10-28
• 公開（公告）號: CN105769895A
• 公開（公告）日: 2016-07-20
• 發明（設計）人: 孫建霞;白衛濱;歐仕益;丁利君
• 申請（專利權）人: 廣東工業大學
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61P15/00;A61P39/02
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 林麗明

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域。更具體地，涉及矢車菊素-3-O-葡萄糖苷對丙烯酰胺和 環氧丙酰胺的生殖毒性的干預作用。

背景技術

丙烯酰胺(acrylamide，AA)作為聚丙烯酰胺的主要原料被廣泛應用于飲水凈化、 污水處理、美容制品、造紙業、采礦業和分子實驗，可見其污染范圍廣。人群對AA的暴露是多 途徑的，過往認為暴露于AA的主要途徑是吸煙，但近十年來發現大量食品中也含有AA，由于 其具有較強的組織滲透性，可通過未破損的粘膜、皮膚、呼吸道和消化道進入人體，經口攝 入是吸收AA最快速和最完整的途徑；AA隨血流迅速分散到各組織中，并通過嚙齒動物的血 睪屏障。AA進入生物體后，在線粒體細胞色素P450中的氧化酶催化下，代謝成為環氧丙酰胺 (glycidamide，GA)。我們研究發現，GA比AA更具遺傳毒性，容易攻擊DNA，導致遺傳物質的損 傷和基因突變，且其遺傳毒性有顯著的累積效應。GA還被認為是AA的主要致癌活性代謝產 物，誘導腫瘤的發生。此外，GA能使人體細胞中的氧化壓力急劇上升，增加心血管疾病發生。

Pedersen等通過前瞻性隊列研究發現，丹麥婦女中AA的暴露量與乳腺癌發病率具 有一定的相關性。人類腎癌、口腔癌和食管癌與AA的膳食攝入有關。因此，非常需要進行食 品中的AA對人體健康的潛在風險評估。另外，2002年4月瑞典國家食品管理局宣布：一些常 見的熱加工食品中檢測到高含量(mg/kg級)的AA，這一發現引起了國際社會對食品安全的 高度關注。

世界衛生組織和聯合國糧農組織下的食品添加劑聯合專家委員會(JECFA)評估報 告指出，人群(不包括兒童)目前的AA平均攝入量是1μg/kg·bw，而4μg/kg·bw則代表了高 攝入量。我國衛生部食品污染物監測網數據顯示：生的和煮的食品中不含AA，油炸薯類中AA 平均含量為639.65μg/kg，超出人群可承受量，嚴重危害到人體健康。根據動物實驗和體外 細胞培養證明，AA具有潛在的生殖毒性、神經毒性、遺傳毒性和致癌性，進一步引起世界范 圍的重視與研究。但是，目前AA毒理機制尚不明確，生殖毒性研究更少。

因此，對丙烯酰胺和環氧丙酰胺生殖毒性機制以及防控措施的相關研究，具有重 要的意義。

發明內容

本發明要解決的技術問題是克服現有丙烯酰胺(AA)和環氧丙酰胺(GA)的生殖毒 性機制研究和防控措施的不足，提供矢車菊素-3-O-葡萄糖苷(C3G)的一種新應用，即C3G對 AA和GA的生殖毒性的干預作用。

本發明上述目的通過以下技術方案實現：

矢車菊素-3-O-葡萄糖苷在制備預防和/或治療丙烯酰胺和/或環氧丙酰胺引起的 生殖疾病的藥物中的應用。優選地，所述生殖疾病是指雄性生殖疾病。

優選地，所述生殖疾病是指1,3-二氯-2-丙醇對生殖細胞的生殖毒性。

更進一步優選地，所述生殖細胞為雄性生殖細胞。更優選地，所述雄性生殖細胞 R2C細胞。

矢車菊素-3-O-葡萄糖苷在制備預防和/或治療丙烯酰胺和/或環氧丙酰胺引起的 生殖細胞損傷和/或生殖細胞凋亡藥物中的應用。

關于對細胞凋亡的影響，具體地，矢車菊素-3-O-葡萄糖苷是能夠影響凋亡關鍵因 子Caspase3、Bax和Bcl-2表達，下調Caspase3蛋白和Bax蛋白的表達，上調Bcl-2蛋白表達。 一定程度上恢復丙烯酰胺和/或環氧丙酰胺對這些凋亡關鍵因子表達造成的影響。

矢車菊素-3-O-葡萄糖苷在制備抑制丙烯酰胺和/或環氧丙酰胺引起的生殖細胞 孕酮分泌量減少的藥物中的應用。

具體地，矢車菊素-3-O-葡萄糖苷是能夠上調R2C細胞孕酮合成關鍵因子StAR蛋白 的表達，恢復AA/GA暴露的R2C細胞孕酮合成關鍵因子StAR蛋白表達下調。

矢車菊素-3-O-葡萄糖苷在制備抑制丙烯酰胺和/或環氧丙酰胺引起的生殖細胞 ROS升高和/或MMP水平降低的藥物中的應用。

矢車菊素-3-O-葡萄糖苷在制備上述藥物中的應用均在本發明的保護范圍之內。 優選地，上述生殖細胞為R2C細胞。