[發明專利]一種抗血管生成的多肽NR16及其改造肽

有效

• 申請號: 201510720318.1
• 申請日: 2015-10-30
• 公開（公告）號: CN105315349B
• 公開（公告）日: 2018-10-09
• 發明（設計）人: 李國棟;祁元明;吳春景;高艷鋒;郭有泉;陳鯉翔;翟文杰;吳亞紅
• 申請（專利權）人: 鄭州大學
• 主分類號: C07K7/08
• 分類號: C07K7/08;C07K1/06;C07K1/04;A61K38/10;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 時立新

本發明屬于生物制藥技術領域，具體涉及一種具有抗血管生成作用的多肽NR16及其改造肽[D?Ala¹]AR17。NR16含有16個氨基酸，分子量為1683.0，氨基酸序列為：NLLMAASAAATWLPPR；NR16改造肽 [D?Ala¹]AR17，包含17個氨基酸，分子量為1754.1，具體氨基酸序列為：D?ANLLMAASAAATWLPPR。本發明與多肽AS16結構存在一定的類似程度，同樣表現出了較好的抑瘤效果，可以較好地作為多肽AS16的補充甚至替代多肽AS16的，同時也為未來新的腫瘤藥劑的研制、開發提供新的借鑒和可能。

技術領域

本發明屬于生物制藥技術領域，具體涉及一種具有抗血管生成作用的多肽NR16及其改造肽[D-Ala¹]AR17。

背景技術

血管生成是在原有血管內皮細胞的基礎上形成新血管的自然過程。研究表明，實體瘤的生長依賴于新生血管生成，血管生成在腫瘤生長和轉移過程中起著非常重要的作用，不僅可以為腫瘤生長和轉移提供必需的氧氣和營養物質，而且可以排泄代謝產物?？鼓[瘤血管生成療法具有很多優點：①具有高效性，破壞少量的血管可使依靠其生長的大量的腫瘤細胞發生缺血性壞死；②血管細胞無或少突變，不易產生耐藥性，可長期用藥；③廣泛的抑瘤譜，不同腫瘤的血管內皮細胞往往表達相同的特異性蛋白分子，針對這種蛋白分子的一種療法就可能適用于多種腫瘤；④藥物易于到達靶細胞，血管內皮細胞直接暴露于血液中，藥物能直接發揮作用。

內皮細胞受體酪氨酸激酶VEGF-R2和Tie-2，及其配體血管內皮生長因子（VEGF）和血管生成素Ang1和Ang2，在血管生成中起著重要作用。通過封閉 VEGF受體途徑或者封閉Tie-2受體途徑，都能抑制腫瘤血管生成和腫瘤生長，并且抑制VEGF受體傳導途徑不能被Tie-2傳導途徑所補償，反之亦然，兩個途徑相對獨立，且同樣重要；即同時抑制由VEGFR-2和Tie-2介導的信號通路比單獨抑制其中一條通路有更強的維持正常血管及腫瘤相關血管完整和穩定的能力。

AS16作為一種由VEGFR2受體拮抗劑ATWLPPR（V1肽）和Tie2受體拮抗劑NLLMAAS（V2肽）通過柔性連接子（A—A）連接的多肽，在現有專利中已得到較為充分公開（CN101830971，一種新型抗腫瘤血管生成多肽）。但是作為一種多肽類藥物，由于其分子量較小，在生物體內容易被酶降解，半衰期短，因而治療效果容易受到較大影響，同時其對于抑制腫瘤新生血管生成的作用效果也存在進一步提升的空間。

發明內容

本發明主要目的是在現有AS16多肽基礎上，通過對其研究改造，獲得了一種新的多肽NR16及其改造肽[D-Ala¹]AR17，新的多肽結構相較于原有的AS16多肽，同樣表現出較好地抗腫瘤血管生成作用，為抗腫瘤藥劑的應用提供了新的可能。

下面對本發明的技術方案詳細介紹如下。

一種抗血管生成多肽NR16及其改造肽，所述多肽NR16含有16個氨基酸，分子量為1683.0，序列如序列表SEQ ID NO.1所示，具體氨基酸序列為：

Asn-Leu-Leu-Met-Ala-Ala-Ser-Ala-Ala-Ala -Thr-Trp-Leu-Pro-Pro-Arg，即

NLLMAASAAATWLPPR；

相較于原有多肽AS16，在結構上其主要區別是ATWLPPR肽段與NLLMAAS肽段的連接順序發生了顛倒；

所述AS16為現有專利中已公開的（申請號：2010101722261，公開號：CN101830971A，一種新型抗腫瘤血管生成多肽，在該專利中成為V3肽）多肽序列。

所述NR16改造肽，命名為[D-Ala¹]AR17，包含17個氨基酸，其分子量為1754.1，序列所SEQ ID NO.2 所示，具體氨基酸序列為：