[發明專利]碘普羅胺中間體的制備工藝

在審

• 申請號: 201510707675.4
• 申請日: 2015-10-27
• 公開（公告）號: CN105254521A
• 公開（公告）日: 2016-01-20
• 發明（設計）人: 趙長闊;王先恒;馬家會;楊福紅
• 申請（專利權）人: 遵義醫學院
• 主分類號: C07C233/69
• 分類號: C07C233/69;C07C231/02
• 代理公司: 重慶強大凱創專利代理事務所(普通合伙) 50217
• 代理人: 黃書凱

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及非離子型碘造影劑碘普羅胺合成中間體-3-（2，3-二羥丙基氨基甲酰基）-5-硝基異酞酸類化合物的制備工藝。

背景技術

現代醫學影像學技術的迅速發展推進了我國造影劑市場的發展進程。現如今已經從最初的射線造影劑階段發展到了計算機體層攝影、超聲造影劑、數字減影、核磁共振成像、動脈造影等多個領域。近年來，造影制劑的使用越來越廣泛，在現代完全深入放射診療之中，常用造影制劑進行疾病檢查診斷。因此，提高我國生產造影劑的競爭力勢在必行，首要因素則是保障產品質量和價格優勢則是提高產品競爭力。

然而X線造影制劑中非離子型造影劑具有水溶性大、粘度小、滲透壓低等優點，在臨床應用中造影增強效果好、耐受性好、毒性低，正逐步取代離子型造影劑。非離子型碘造影劑-碘普羅胺是由德國先靈葆雅公司研發的。首次在于1985年德國上市，用于臨床的x-造影技術。適應癥為診斷用藥，用于血管內和腔體內，計算機X線體層掃描(CT)增強，動脈造影和靜脈造影，動脈法/靜脈法數字減影血管造影（DSA），靜脈尿路造影，內窺鏡逆行胰膽管造影（ERCP），關節腔造影和其他體腔檢查，不能在鞘內使用。碘普羅胺用于腎動脈造影、血管造影、體腔顯示、CT的對比增強檢查、尿路造影。禁用于鞘內注射。鞘內給藥也許會導致死亡、驚厥、腦出血、昏迷、癱瘓、蛛網膜炎、急性腎功能衰竭、心臟驟停、抽搐、橫紋肌溶解癥、高熱和腦水腫、化學性腦膜炎、假性腦膜炎。

碘普羅胺包含了苯環上間隔的三個酰胺結構，其一為苯環上氨基形成的酰胺，另外兩個為間苯二甲酸分別與3-氨基-1，2-丙二醇及3-甲氨基-1，2丙二醇形成的酰胺。

目前，碘普羅胺合成方法主要分為以下兩大類：

路線一是以5-硝基異肽酸為起始原料，經硝基還原成氨基、碘代反應得到5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸（化合物1）、生成酰氯、再將5-氨基生成酰胺得到中間體3，該中間體3的苯甲酰氯基團先后與3-氨基-1，2-丙二醇及3-甲氨基-1，2丙二醇反應得到碘普羅胺-這一“理論產物”。

路線一

路線一的設計思路較為簡潔，先制備得到苯環上氨基形成的酰胺關鍵中間體3，然后化合物3上的兩個苯甲酰氯分別先后與3-氨基-1，2-丙二醇及3-甲氨基-1，2丙二醇反應形成酰胺，從而得到碘普羅胺這一終產物。

然而，發明人依照該文獻，在重復該路線時發現：在第5步驟中，由于底物3的結構中有兩個等價的酰氯基團與氨基化合物反應時，兩個酰氯基團都很容易形成酰胺，且無法通過控制3-氨基-1，2-丙二醇的投料量來控制得到一個酰氯基團反應的產物4，而是得到了大量的bismer的副產物5，且該雙酰胺bismer副產物5與化合物4及碘普羅胺終產物的結構式很類似，導致難于與第五步驟產物4分離，此外作為藥品雜質，也導致了碘普羅胺純化困難，利用該路線，幾乎無法制備得到符合原料藥藥典標準要求的碘普羅胺純品。

路線二由美國專利US4364921公開，是以間氨基苯二甲酸的單酯化衍生物9為起始原料，首先與3-氨基-1，2-丙二醇反應制備中間體10a，在經過硝基還原、碘代、乙酰化三步反應得到中間體6。通過該中間體6，制備5-氨基的酰胺化合物7，水解得到化合物8，與氯化亞砜反應制備得到中間體4，最后再與3-甲氨基-1，2丙二醇反應得到碘普羅胺產物。

路線二的設計思路是先將間苯二甲酸中的一個苯甲酸羧基與3-氨基-1，2-丙二醇或3-甲氨基-1，2丙二醇形成的酰胺，再將苯環上氨基形成的酰胺，最后將間苯二甲酸中的第二個苯甲酸羧基形成酰胺。該設計思路及路線可有效地避免了副產物bismer這一嚴重致命問題，但總體步驟仍然較為繁瑣。

路線二

因此，開發能避免二聚合物雜質生成且適合工業化碘普羅胺的合成方法，以期解決該原料藥依賴進口的問題，仍然迫在眉睫。

為制備碘普羅胺，本發明的研究人重新選取研究上述路線二，然而依照文獻提供的制備工藝，從化合物9幾乎無法制備得到化合物10這一合成碘普羅胺的初始中間體。

例如美國專利US4364921在說明書第10欄example7中公開了制備化合物10b（3-（N-甲基-2，3-二羥丙基-氨基甲酰基）-5-硝基異酞酸）的工藝：