[發明專利]一類組蛋白去甲基化酶JMJD3抑制劑及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201510706064.8
• 申請日: 2015-10-27
• 公開（公告）號: CN106608869B
• 公開（公告）日: 2020-08-04
• 發明（設計）人: 沈競康;熊兵;胡劍萍;耿美玉;李佳
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;C07D417/14;C07D417/04;C07D491/113;C07D403/14;C07D403/04;A61K31/55;A61K31/506;A61P35/00;A61P35/02;A61P29/00;A61P37/02
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 劉鋒;鄭丹

本發明涉及通式(I)的化合物，其立體異構體、可藥用鹽、前藥、溶劑化物、水合物、酯和晶型。本發明通式(I)的化合物可抑制組蛋白去甲基化酶JMJD3，用于調控細胞的表觀狀態和治療由組蛋白去甲基化酶JMJD3介導的一系列疾病和癥狀，具體包括治療肺癌、肝癌、初級霍奇金淋巴瘤、一些血液學惡性腫瘤、炎癥以及自免疫疾病等。

技術領域

本發明涉及一類新型的組蛋白去甲基化酶JMJD3抑制劑及其制備方法和用途；本發明還涉及此類化合物在制備用于治療由組蛋白去甲基化酶JMJD3介導的疾病的藥物中的應用，具體涉及在制備治療腫瘤、炎癥以及自身免疫等疾病藥物中的應用。

背景技術

表觀遺傳學是20世紀80年代逐漸興起的一門學科，是在研究與經典孟德爾遺傳學遺傳法則不相符的許多生命現象過程中逐步發展起來的。表觀遺傳學由C.H.Waddington于1942年作為一個后生論和遺傳學的合詞而提出。表觀遺傳學又稱“擬遺傳學”、“表遺傳學”、“外遺傳學”以及“后遺傳學”(英文epigenetics)。在生物學和特定的遺傳學領域，研究的是在不改變DNA序列的前提下，某些機制所引起的可遺傳的基因表達或細胞表現型的變化。表觀遺傳學主要研究內容大致包括兩方面：一類為基因選擇性轉錄表達的調控，有DNA甲基化，基因印記，組蛋白共價修飾，染色質重塑；另一類為基因轉錄后的調控，包含基因組中非編碼的RNA，微小RNA，反義RNA，內含子及核糖開關等。

染色質的基本單位是核小體，核小體是由DNA與組蛋白構成，組蛋白有五種類型：H1、H2A、H2B、H3、H4。染色質結構狀態能影響基因表達，當組蛋白把DNA圍繞成壓縮狀態DNA不能轉錄，當組蛋白與DNA形成疏松狀態DNA能轉錄，組蛋白和DNA進行表觀修飾可改變染色質結構狀態從而導致導致基因激活或沉默。

組蛋白H3和H4的氨基末端露在外面，可以進行共價修飾，如乙酰化與去乙酰化、磷酸化與去磷酸化、甲基化與去甲基化等。組蛋白甲基化調控著重要的細胞過程，比如DNA修復、細胞周期進程、細胞分化和基因表達。組蛋白甲基化是一個可逆過程，是由組蛋白甲基轉移酶(HMTs)和組蛋白去甲基化酶共同參與形成和維持不同的組蛋白甲基化狀態。組蛋白去甲基化酶主要有賴氨酸特定的去甲基化酶1(LSD1)和Jumonji C(JmjC)家族兩類。LSD1可以去除單、雙 甲基化，JmjC家族可以去除三甲基化等。賴氨酸三甲基化的去除，可以相應的影響端粒的長度，是作為表觀遺傳修飾的重要途徑，可能調控機體增殖，衰老，腫瘤發生等重要生物學過程。

JmjC家族屬于最大的賴氨酸去甲基化酶(KDM)家族，人體內大約有20種，可分為五個亞型包括KDM2/7，KDM3，KDM4(JMJD2)，KDM5，KDM6(JMJD3和UTX)，JmjC家族是Fe²⁺和α-酮戊二酸依賴的氧化酶，依賴這些共因子去除賴氨酸上的甲基化，JmjC去甲基化酶家族在多種類型的腫瘤中過表達，如JMJD2在乳腺癌中過表達，JMJD3在肺癌、肝癌和多種血液系統惡性腫瘤等癌癥中過表達，JMJD3在患有ANCA相關血管炎的嗜中性粒細胞和初級霍奇金淋巴瘤中也過表達。JmjC家族的UTX和JMJD3可以催化而移去H3K27位置的賴氨酸的甲基，UTX和JMJD3通過激活HOX基因而參與細胞分化和多能細胞抑制過程。其中UTX調節了RB依賴的細胞命運控制，而JMJD3通過激活INK4b-ARF-INK4a位點而參與了癌基因誘導的衰老。這些為我們后續的抑制劑研究帶來更好的機遇。

發明內容

本發明的一個目的在于提供一類結構新穎的組蛋白去甲基化酶JMJD3抑制劑，即由通式(I)表示的化合物，其立體異構體、可藥用鹽、前藥、溶劑化物、水合物、酯和晶型，其可用于治療、預防和抑制由組蛋白去甲基化酶JMJD3介導的相關疾病；

本發明的另一目的在于提供一種制備通式(I)表示的化合物的方法；

本發明的還一目的在于提供一種含有由通式(I)表示的化合物、其立體異構體、可藥用鹽、前藥、溶劑化物、水合物、酯或晶型的藥物組合物；