[發(fā)明專利]一種合成N-叔丁氧羰基哌嗪的新方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510706046.X
• 申請(qǐng)日: 2015-10-27
• 公開（公告）號(hào): CN105237496A
• 公開（公告）日: 2016-01-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 戰(zhàn)付旭;張啟龍;鄭庚修;莊志遠(yuǎn);楊倩;劉慶東
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 濟(jì)南大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D295/205
• 分類號(hào): C07D295/205
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明屬于藥物中間體合成領(lǐng)域，涉及了一種N-叔丁氧羰基哌嗪的合成方法。

背景技術(shù)：

N-叔丁氧羰基哌嗪屬于哌嗪類單取代化合物，哌嗪單取代化合物由于其特殊的結(jié)構(gòu)成為眾多藥物合成中的關(guān)鍵中間體，廣泛應(yīng)用于鎮(zhèn)咳藥、抗過敏藥、抗精神病類藥物、抗菌藥物等領(lǐng)域。因此，合成哌嗪類單取代化合物具有非常重要的藥學(xué)價(jià)值及經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

目前合成N-叔丁氧羰基哌嗪的方法較多，其中專利WO2012048894介紹了一種將二碳酸二叔丁酯滴加在過量的無水哌嗪中，反應(yīng)結(jié)束后濃縮溶劑，水洗、過濾、萃取、干燥、濃縮得產(chǎn)品N-叔丁氧羰基哌嗪，這樣不可避免的有部分哌嗪兩端都被叔丁氧羰基保護(hù)起來，不僅N-叔丁氧羰基哌嗪的收率低，還降低了原料無水哌嗪的利用率。同時(shí)專利CN20101059535報(bào)道了以乙二醇胺為原料，用氯化芐先保護(hù)胺，再將經(jīng)取代、氨解、成環(huán)得到單保護(hù)的哌嗪，再與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)，再脫芐基得產(chǎn)品。這種方法雖然提高了哌嗪N上的選擇性，但是反應(yīng)步驟多，合成工藝復(fù)雜，增加了成本，并且使用了有毒性的氯化亞砜，不利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。因此開發(fā)一種合成方法簡單，選擇性好的工藝是本發(fā)明的關(guān)鍵問題。

本發(fā)明針對(duì)哌嗪兩端N上都被叔丁氧羰基保護(hù)這一問題，提供了一種N-叔丁氧羰基哌嗪合成的新方法，將無水哌嗪先做成哌嗪二鹽酸鹽的形式，之后將哌嗪二鹽酸鹽與無水哌嗪混合做成哌嗪單鹽酸鹽，再與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)，得到產(chǎn)品N-叔丁氧羰基哌嗪。此合成路線提高了哌嗪N上的選擇性，同時(shí)又避免了原料無水哌嗪的浪費(fèi)，未反應(yīng)的哌嗪鹽酸鹽還可以回收，該合成路線產(chǎn)品收率高，純度好，為實(shí)施大規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)提供了技術(shù)支持。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)上的不足提供了一種N-叔丁氧羰基哌嗪合成方法，可通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

具體步驟為：

第一步向無水哌嗪的乙醇溶液加濃鹽酸得哌嗪二鹽酸鹽。

冰浴下，向無水哌嗪（1當(dāng)量）的乙醇溶液中慢慢滴加濃鹽酸（2當(dāng)量），析出固體，過濾得哌嗪二鹽酸鹽，產(chǎn)率定量。

第二步將哌嗪二鹽酸鹽與無水哌嗪在無水乙醇中回流，得哌嗪單鹽酸鹽。

將哌嗪二鹽酸鹽（1當(dāng)量）與無水哌嗪（1當(dāng)量）在無水乙醇中回流1h，固體溶解，得哌嗪單鹽酸鹽。

第三步哌嗪單鹽酸鹽與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)得N-叔丁氧羰基哌嗪。

50℃水浴條件下，向哌嗪單鹽酸鹽的乙醇中慢慢滴加的二碳酸二叔丁酯（2當(dāng)量），保溫反應(yīng)5h，冷卻至室溫，過濾回收鹽酸鹽，真空濃縮濾液，水洗，過濾，濾液用二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相，無水MgSO₄干燥，濃縮得N-叔丁氧羰基哌嗪，產(chǎn)率76.0%。

本發(fā)明的有益效果：

由于哌嗪上有兩個(gè)活性相同的氨基，降低了?；磻?yīng)的選擇性，所以本專利將無水哌嗪先做成哌嗪二鹽酸鹽的形式，之后將哌嗪二鹽酸鹽與無水哌嗪混合做成哌嗪單鹽酸鹽，再與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)，較之現(xiàn)有技術(shù)，提高了反應(yīng)的選擇性，使用了廉價(jià)易得的乙醇做溶劑，反應(yīng)步驟少，反應(yīng)時(shí)間短，產(chǎn)品收率高、純度好，后處理簡單，同時(shí)又可回收哌嗪鹽酸鹽，并且溶劑可多次回收套用，降低了生產(chǎn)成本，適用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式：

實(shí)施例1：

冰浴下，向無水哌嗪（1eq）的乙醇溶液中慢慢滴加濃鹽酸（2eq），析出白色固體，過濾得哌嗪二鹽酸鹽，濾液套用。將哌嗪二鹽酸鹽（2.5g，1eq）與無水哌嗪（1.3g，1eq）在無水乙醇中回流1h，固體溶解。50℃水浴條件下慢慢滴加的二碳酸二叔丁酯（6.8g，2eq）保溫反應(yīng)5h，冷卻至室溫，過濾回收鹽酸鹽，真空蒸發(fā)溶劑，向體系中加入50mL水處理，過濾，濾液進(jìn)一步用二氯甲烷（50+30）mL萃取，水相濃縮回收原料哌嗪，合并有機(jī)相，用無水MgSO₄干燥，真空濃縮得無色油狀物，得產(chǎn)品4.4g，收率76.0%。

實(shí)施例2：