[發明專利]埃索美拉唑鎂的制備方法

在審

• 申請號: 201510704493.1
• 申請日: 2015-10-27
• 公開（公告）號: CN105218521A
• 公開（公告）日: 2016-01-06
• 發明（設計）人: 任永輝;柴志善;夏興進;何龍丹
• 申請（專利權）人: 浙江大為藥業有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 湖州金衛知識產權代理事務所(普通合伙) 33232
• 代理人: 裴金華

技術領域

本發明屬于化學藥物的合成領域，涉及一種埃索美拉唑鹽的制備，具體說是埃索美拉唑鎂的制備方法。

背景技術

埃索美拉唑具有改善的藥代動力學性質，并改善了治療效果如較低的個體間差異程度。埃索美拉唑鎂是埃索美拉唑的鎂鹽形式，是公知的胃離子泵抑制劑。

現有技術中，埃索美拉唑鎂三水合物通過拆分進行制備的方法，如專利號為CN104447699的中國發明專利公開的一種埃索美拉唑鎂三水合物的制備方法，主要包括兩個關鍵步驟。步驟一是以奧美拉唑為起始原料進行拆分得到埃索美拉唑；拆分過程中使用了苯類溶劑，毒性較大，殘溶超標；需要對埃索美拉唑進一步純化，操作繁瑣、損失大、收率低。步驟二是埃索美拉唑反應生成埃索美拉唑鉀鹽，鉀鹽過濾后與無機鎂鹽反應得到埃索美拉唑鎂，導致終產物的收率較低，不適用于工業化規模生產。

發明內容

本發明的主要目的是針對上述現有技術中存在的產物埃索美拉唑鎂的純度及收率較低，制備過程的殘溶超標，且成本較高等問題，提供一種埃索美拉唑鎂的制備方法。

為了實現上述發明目的，本發明采用的技術方案如下：

埃索美拉唑鎂的制備方法，包括埃索美拉唑鎂粗品的制得步驟和埃索美拉唑鎂粗品的純化精制步驟，其特征在于：

埃索美拉唑鎂粗品的制得步驟包括如下步驟：

（1）合成奧美硫醚；

（2）所得到的奧美硫醚在苯酐和氧化劑的作用下，氧化得到奧美拉唑，奧美拉唑經過鈉鹽化，得到奧美拉唑鈉；

（3）奧美拉唑鈉經絡合得到奧美拉唑鈉絡合物；

（4）奧美拉唑鈉絡合物中加入溶劑A，N,N-二乙基乙胺和1-羥基苯乙酸，反應，得埃索美拉唑鈉絡合物；所述溶劑A選自乙醚、乙醇、丙酮或異丙醇的任一種或一種以上的混合物；

（5）埃索美拉唑鈉絡合物中加入堿及溶劑B和純化水，攪拌2小時，分層，堿水層酸化后用溶劑B萃取，干燥，減壓蒸干得埃索美拉唑粗品；所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀的任一種；所述溶劑B選自乙酸乙酯或二氯甲烷的任一種。

作為優選，埃索美拉唑鎂粗品的純化精制步驟包括：

（ⅰ）將埃索美拉唑鎂粗品溶于甲醇后，減壓濃縮至體積為原體積的1/3-1/2；

（ⅱ）向步驟（ⅰ）中的溶液中加入脫色劑脫色，過濾；所述脫色劑為活性炭或者硅藻土或者活性炭與硅藻土的混合物；

（ⅲ）將步驟（ⅱ）中過濾得到的濾液加溫至50-65°，向里加入有機溶劑，邊加入邊攪拌，結晶2-3小時，得到第一結晶體，所述有機溶劑為丙酮或異丙酮中的任一種或兩者混合；

（ⅳ）將第一結晶體溶于甲醇中，加入濃度為80-90%的丙酮溶液，攪拌結晶2-3小時，洗滌，干燥，得到埃索美拉唑鎂精品。

作為優選，步驟（3）的具體操作是：攪拌下加入異丙醇鈦和D-酒石酸二乙酯，反應1～2小時，蒸干得奧美拉唑鈉絡合物。

作為優選，步驟（4）中，反應時間為6～7小時，反應溫度為55-65°。

作為優選，所述脫色劑為重量比為3:1-3的活性炭和硅藻土的混合物。

進一步優選，所述活性炭的孔徑為0.5-2納米。

作為優選，步驟（1）合成奧美硫醚的具體操作為：向甲醇中加入溶度為60-80%的氫氧化鈉溶液，攪拌均勻后，邊攪拌邊加入2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑，再繼續加入2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽，將混合溶液溫度升至85-90℃，保溫2-3h，待溫度降至20-25℃時，減壓濃縮，加入二氯甲烷，萃取、水洗，回收二氯甲烷后，加入乙酸乙酯，在15-20℃條件下，攪拌結晶4-5h，離心、干燥，得到奧美硫醚。

作為優選，步驟（2）中奧美硫醚在苯酐和氧化劑的作用下，氧化得到奧美拉唑的具體操作為：將奧美硫醚加入到二氯甲烷中，攪拌均勻，再加入鄰苯二甲酸酐后，將溫度降至30-35℃，再加入碳酸鈉，保溫20-30min；之后滴加氧化劑，繼續保溫40-60min，加水萃取回收二氯甲烷；萃取完二氯甲烷后的溶液用堿液洗滌，再用醋酸溶液調pH至5.5-6.5，攪拌結晶20-24h，過濾、干燥，得到奧美拉唑。

作為優選，所述氧化劑采用濃度為30-50%的過氧化氫。

作為優選，步驟（ⅳ）中，采用堿液洗滌，洗滌所用的堿液的pH為7.5-8.5。