[發明專利]一種新型喹唑啉衍生物LU1501及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201510698580.0
• 申請日: 2015-10-23
• 公開（公告）號: CN105384699B
• 公開（公告）日: 2016-10-12
• 發明（設計）人: 盧光明;張卓立;潘璟
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍南京軍區南京總醫院
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94;A61K31/517;A61P35/00
• 代理公司: 北京天平專利商標代理有限公司 11239
• 代理人: 王雅輝

1.一種新型喹唑啉衍生物LU1501，其化學命名為N-[(4-氟苯基)甲基]-4-N-{7-甲氧基-6-[(2-吡咯烷-1-基)羥乙基]喹唑啉-4-基}苯-1,4-二胺，及該化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑化物或者藥物前體或者立體異構體或者互變異構體或者代謝物。

2.權利要求1所述的新型喹唑啉衍生物LU1501的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

S1：在氮氣保護下，向SOCl₂中緩慢滴加DMF催化，然后加入7-甲氧基-4-氧-3,4-二氫喹唑啉-6-基乙酸酯，60～100℃加熱3～6小時，反應生成化合物(1)，即4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯；

S2：將化合物(1)在冰浴下邊攪拌邊緩慢滴加氨甲醇溶液，反應液在10℃以下，邊攪拌邊反應30分鐘以上，過濾，濾渣用乙醚洗滌，得到還原產物化合物(2)，即4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇；

S3：在氮氣保護下，將化合物(2)與N-(2-羥乙基)吡咯烷、PPh₃溶解于四氫呋喃，在冰浴下邊攪拌邊分批加入DTAD，反應6小時以上，生成化合物(3)，即4-氯-7-甲氧基-6-[(2-吡咯烷-1-基)羥乙基]喹唑啉；

S4：氬氣保護下，將1-氟-4-硝基苯、4-氟苯基甲胺和碳酸鈉以DMSO溶解，100～120℃攪拌反應4～12小時，生成化合物(4)，即N-[(4-氟苯基)甲基]-4-硝基苯胺；

S5：在氮氣保護下，以二氯甲烷為溶劑，在冰浴條件下將化合物(4)分批加入Boc₂O，然后加入DMAP催化，攪拌反應4～12小時，進行仲胺基Boc保護，生成化合物(5)，即N-[(4-氟苯基)甲基]-N-(4-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯；

S6：將化合物(5)溶于甲醇，加入10％Pd/C催化，通入H₂，攪拌反應4～12小時，還原成化合物(6)，即N-(4-氨基苯基)-N-[(4-氟苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯；

S7：氮氣保護下，將化合物(6)與化合物(3)溶于異丙醇，在對甲苯磺酸催化下，80～100℃攪拌反應3～12小時，生成化合物(7)，即N-[(4-氟苯基)甲基]-N-4-{7-甲氧基-6-[(2-吡咯烷-1-基)羥乙基]喹唑啉-4-基}氨基苯氨基甲酸叔丁酯；

S8：將化合物(7)溶于二氯甲烷/三氟乙酸混合溶劑，25～45℃下攪拌1～6小時，脫除Boc，生成化合物(8)，即N-[(4-氟苯基)甲基]-4-N-{7-甲氧基-6-[(2-吡咯烷-1-基)羥乙基]喹唑啉-4-基}苯-1,4-二胺。

3.根據權利要求2所述的新型喹唑啉衍生物LU1501的制備方法，其特征在于，步驟S1中，DMF的滴速為2～3ml/min，SOCl₂、DMF、7-甲氧基-4-氧-3,4-二氫喹唑啉-6-基乙酸酯的用量比為500～1000mL：10～20mL：100～150g；步驟S2中，所述氨甲醇溶液的濃度為7M，氨甲醇溶液的滴速為3～10ml/min，氨甲醇溶液的用量為每克化合物(1)加入10～20ml。

4.根據權利要求2所述的新型喹唑啉衍生物LU1501的制備方法，其特征在于，步驟S3中，所述的DTAD分3～6批加入，間隔2～4小時/次，其中，N-(2-羥乙基)吡咯烷、PPh₃、DTAD、化合物(2)的摩爾用量比為1:1:1:0.8～1.4。

5.根據權利要求2所述的新型喹唑啉衍生物LU1501的制備方法，其特征在于，步驟S4中，1-氟-4-硝基苯、4-氟苯基甲胺、碳酸鈉的摩爾用量比為1:1:0.8～1.4。

6.根據權利要求2所述的新型喹唑啉衍生物LU1501的制備方法，其特征在于，步驟S5中，所述的化合物(4)分3～6批加入Boc₂O，間隔5～10分鐘/次，其中，化合物(4)與Boc₂O的摩爾用量比為1:0.8～1.5；化合物(4)與DMAP的摩爾用量比為1:0.8～1.5。

7.根據權利要求2所述的新型喹唑啉衍生物LU1501的制備方法，其特征在于，步驟S6中，10％Pd/C的加入量為每10mmol化合物(5)加入0.6～1.5g10％Pd/C。