[發(fā)明專利]一種4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510682078.0
• 申請日: 2015-10-21
• 公開（公告）號: CN105175325A
• 公開（公告）日: 2015-12-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉浩;王素蘭;劉晉仙;孟德勇;趙會清
• 申請（專利權(quán)）人: 濟南誠匯雙達化工有限公司
• 主分類號: C07D213/79
• 分類號: C07D213/79;C07D213/803;C07D213/81
• 代理公司: 濟南譽豐專利代理事務(wù)所(普通合伙企業(yè)) 37240
• 代理人: 李茜

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種索拉非尼中間體4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的制備方法。

背景技術(shù)

4-氯-2-吡啶甲酸甲酯是制備抗癌藥物索拉非尼的重要中間體。文獻報道的合成方法一般用2-吡啶甲酸與氯化亞砜在DMF或溴化鈉催化下在有溶劑或無溶劑存在的情況下回流生成4-氯-2-吡啶甲酰氯鹽酸鹽后再與甲醇反應(yīng)生成目的物，如下式所示。

但是在反應(yīng)過程中氯化亞砜分解產(chǎn)生的二氧化硫會氧化吡啶甲酸中的氮原子形成氧化物，如下式所示：

該氧化物可以介導(dǎo)生成多種雜質(zhì)。部分雜質(zhì)難以與4-氯-2-吡啶甲酸甲酯分離從而帶入以后的反應(yīng)步驟直至最終產(chǎn)品中，影響產(chǎn)品純度和顏色。這些雜質(zhì)將帶入下面的反應(yīng)影響中間體質(zhì)量，比如由4-氯-2-吡啶甲酸甲酯合成的N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺的熔點按照OrganicProcessResearch&Development2002,6,777-781等文獻的報道是40℃左右，其雜質(zhì)含量比較高，但是采用高純度的4-氯-2-吡啶甲酸甲酯合成的N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺熔點可以達到55~57℃，純度大大增高。

所以在合成4-氯-2-吡啶甲酸甲酯過程中應(yīng)該盡量避免氮氧化物的生成。有文獻報道了先向低溫的氯化亞砜中加入少量水然后再與2-吡啶甲酸進行反應(yīng)的方法試圖避免吡啶環(huán)上氮原子的氧化，但是向氯化亞砜中加入水是非常危險的操作，并且這樣作的效果很不穩(wěn)定。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要避免在制備4-氯-2-吡啶甲酸甲酯過程中2-吡啶甲酸形成氧化產(chǎn)物介導(dǎo)多種雜質(zhì)的情況發(fā)生，得到高純度的4-氯-2-吡啶甲酸甲酯。為達到上述目的我們開發(fā)了一種先使2-吡啶甲酸成鹽阻止氧化的方法。

發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在溶劑存在的條件下向2-吡啶甲酸懸浮液中先加入少量水，然后加入氯化亞砜進行氯代的方法；但該方法對條件控制較為嚴(yán)格，比如加水多則反應(yīng)體系粘稠，加水少則不能起到防止氮氧化物產(chǎn)生的效果；再如加入氯化亞砜的溫度，溫度低則仍會生成大量氮氧化物，溫度高則反應(yīng)過于劇烈易發(fā)生危險。所以，發(fā)明人經(jīng)過大量實驗確定了反應(yīng)中的加水量和加水溫度；使這種方法更加安全，效果更加穩(wěn)定。

反應(yīng)式如下所示：

一種4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的制備方法，包括如下步驟：

第1步、向2-吡啶甲酸和溶劑組成的體系中加入水，混合均勻之后，再滴加氯化亞砜進行氯代反應(yīng)；

第2步、再將第1步得到的氯代產(chǎn)物與甲醇進行酯化反應(yīng)，制備得到4-氯-2-吡啶甲酸甲酯。

所述的第1步中的溶劑是指氯代脂肪烴或氯代芳香烴。

所述的第1步中的加入的水與2-吡啶甲酸的摩爾比是（5～10）:100。

所述的第1步中的滴加氯化亞砜溫度為60～72℃。

所述的氯代芳香烴是指氯苯。

催化劑選自溴化鈉或者DMF（二甲基甲酰胺）。

在本發(fā)明中使用的氯化亞砜、甲醇和催化劑的量只要使反應(yīng)完成即可并非關(guān)鍵因素。

本發(fā)明的有益效果在于：

(1)本發(fā)明可以避免在制備4-氯-2-吡啶甲酸甲酯過程中2-吡啶甲酸形成氧化產(chǎn)物介導(dǎo)多種雜質(zhì)的情況發(fā)生，得到高純度的4-氯-2-吡啶甲酸甲酯。向2-吡啶甲酸和氯代脂肪烴或氯代芳香烴的溶劑組成的體系中加入一定量水，在一定溫度范圍內(nèi)加入氯化亞砜進行氯代反應(yīng)可以阻止吡啶環(huán)氧化。所以本發(fā)明的4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的制備方法比在同樣條件下用2-吡啶甲酸鹽酸鹽進行氯代有明顯優(yōu)勢，合成的4-氯-2-吡啶甲酸甲酯純度高、顏色淺。由4-氯-2-吡啶甲酸甲酯合成的N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺的熔點可提高到55~56℃，有利于提高索拉非尼的純度。

(2)2-吡啶甲酸鹽酸鹽在鹵代烷烴或芳烴中以及氯化亞砜中溶解度較2-吡啶甲酸小，所以氯代反應(yīng)時間會大大延長。但是在本發(fā)明中開始只有部分2-吡啶甲酸成鹽，并不會使反應(yīng)時間明顯延長。所以該方法比在同樣條件下用2-吡啶甲酸鹽酸鹽進行氯代有明顯優(yōu)勢，合成的4-氯-2-吡啶甲酸甲酯純度高，在提高索拉非尼及其中間體的純度的同時，氯代反應(yīng)時間卻沒有明顯延長。

具體實施方式

實施例1