[發明專利]一種鹽酸頭孢噻呋脂質體注射液及其制備方法

在審

• 申請號: 201510675337.7
• 申請日: 2015-10-19
• 公開（公告）號: CN106580878A
• 公開（公告）日: 2017-04-26
• 發明（設計）人: 張珺;李旭東;劉愛玲;聶麗娜;李梁
• 申請（專利權）人: 瑞普（天津）生物藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/546;A61K47/04;A61K47/28;A61K47/24;A61P31/04
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技術領域

本發明涉及醫藥制劑領域，涉及到一種鹽酸頭孢噻呋脂質體制劑，具體涉及到一種以特定的原輔料及制備工藝制備鹽酸頭孢噻呋脂質體注射液的方法。

背景技術

頭孢噻呋(ceftiofur)是第一個畜禽專用的第三代頭孢菌素類抗生素，化學名稱為7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲基亞氨基)乙酰氨基]-3-[(2螄呋喃羰基)硫代甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-1-羧酸，分子式為C_l9H₁₇N₅O₇S₃，分子量為523.55。是由Bernard Labeeuw等人于1984年首先合成，其結構中具有內酰胺環和呋喃鏈，對革蘭氏陽性菌、陰性菌均有較強的殺滅作用，進入體內后呋喃鏈首先被降解掉，產生代謝產物——去呋喃頭孢噻呋，由于內酰胺環完整，仍具有強烈殺菌作用，本體和代謝產物均有殺菌作用。

頭孢噻呋具有以下特點：1.抗菌譜廣，抗菌活性強；2.具有穩定的β-內酰胺環，不易產生耐藥性或交叉耐藥性，可用于易產生耐藥性的金黃色葡萄球菌感染；在感染組織中藥物濃度比在正常組織中高2～4倍，呈現有選擇性的集中分布狀態，發揮殺菌作用；3.吸收迅速，生物利用度高；與體內蛋白質結合率高，形成庫存殺菌力，半衰期長，藥效持久。4安全范圍大，不良反應輕微，用于治療和控制牲畜細菌性腸道和呼吸道感染，在獸醫臨床應用中具有廣闊的前景。

目前國內產品主要是仿制的頭孢噻呋鹽酸鹽和鈉鹽產品，在臨床使用上通常是每天注射一次，連續給藥三天，不僅造成了人力財力的浪費，也給動物造成很大的應激，因此需研制一種頭孢噻呋的長效制劑來解決這一實際應用中的難題。

長效制劑(Prolonged-Release Medication)亦稱延效制劑，是指在規定的環境中，通過適當的制劑方法，延長藥物在體內的釋放、吸收、分布、代謝和排泄的過程，從而延長藥物作用時間的一類制劑。與常規制劑比較，長效制劑有以下優點：(1)使用方便；(2)可獲得平穩持久的療效；(3)減少動物的應激反應、節約治療費，提高治愈率。

脂質體是由磷脂雙分子層構成的內部為水相的封閉囊泡。脂質體作為智能 納米給藥系統被廣泛使用，其具有優良的生物相容性和良好的緩釋作用。

目前，制備水溶性藥物脂質體的方法很多，有薄膜蒸發法、逆向蒸發法、乙醇注入法、硫酸銨梯度法、pH梯度法等等，但是以上傳統方法制備的脂質體對水溶性藥物包封率、載藥量低，這是由于水溶性藥物油水分配系數受介質的pH值和離子強度影響較大、包封條件不易控制、制備的脂質體包封率差異大。水溶性藥物可同時分布在脂質體的內水相和外水相，外水相的體積比比內水相大很多，基于對外水相的親和力及分子的擴散作用，藥物更趨向于分散在外水相中。另外，水溶性藥物被包于內核水相中，經常在脂質體水相和油相中重新分配，從而引起藥物泄露(2009，24(2)，脂質體對水溶性藥物包封方法的研究進展)。同時，傳統的脂質體制備方法過程復雜，步驟繁瑣，對環境要求高，造成了脂質體難以工業化批量化，限制了其應用。近年來，也有關于脂質體的制備方法改進的專利報道(公開日20130522公開號CN103110931A制備羅脒酯肽脂質體的制備方法)，但依然是在傳統方法比如薄膜蒸發法、硫酸銨梯度法等的基礎上結合高壓均質法或擠出法進行整粒，制備過程依然繁瑣復雜，不易控制，無法實現產業化。

本發明在脂質體制備過程中利用高壓均質機同時進行加熱與加壓，將水化與整粒過程合二為一，簡化制備步驟，降低對制備條件的限制，完全能夠滿足工業化的要求，同時保證制備的脂質體粒徑均一、包封率高、穩定性好、緩釋作用明顯。

發明內容

本發明的目的旨在提供一種包封率高、穩定性好、粒徑均一、具有緩釋效果的鹽酸頭孢噻呋脂質體注射液。解決現有產品臨床給藥頻繁，順應性差的問題。

為了實現以上目的，本發明所采用的技術方案如下：

本發明所述的一種鹽酸頭孢噻呋脂質體注射液，包含以下組分：鹽酸頭孢噻呋、緩沖鹽體系、脂質體基質、添加劑和抗氧化劑，其特征在于所述的緩沖鹽體系是由磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉或磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀組成，所述的脂質體基質為脂質及膽固醇的混合物。