[發(fā)明專利]胡椒堿在制備防治敗血癥藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510664801.2
• 申請(qǐng)日: 2015-09-30
• 公開（公告）號(hào): CN105147684B
• 公開（公告）日: 2017-12-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 歐陽東云;何賢輝;潘浩;徐麗慧;黃美云;查慶兵;施資堅(jiān)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 暨南大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/4525
• 分類號(hào): A61K31/4525;A61P31/04
• 代理公司: 廣州市華學(xué)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司44245
• 代理人: 郭煒綿

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體涉及胡椒堿在制備防治敗血癥藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

胡椒堿(Piperine)是胡椒科植物提取的天然化合物，其分子式為C₁₇H₁₉NO₃；化學(xué)名稱為(E,E)-1-[5-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-1-氧代-2,4-戊二烯基]-哌啶。白色晶體粉末。熔點(diǎn)130～133℃。溶于乙酸、苯、乙醇和氯仿，微溶于乙醚。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

中醫(yī)理論和實(shí)踐表明，胡椒入胃大腸經(jīng)，溫中散寒，下氣，消痰。可用于胃寒嘔吐，腹痛泄瀉，食欲不振，癲癇痰多。簡(jiǎn)單地說，胡椒可用于治療胃腸不適和癲癇。胡椒堿在治療結(jié)腸炎方面的用途，可見公開專利文件(申請(qǐng)公布號(hào)CN103690537A)。

敗血癥是一類因病原菌進(jìn)入機(jī)體血液系統(tǒng)后，迅速繁殖并產(chǎn)生大量毒素，激發(fā)機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生過度炎癥性反應(yīng)的癥狀，致死率極高。目前臨床上防治敗血癥的治療主要采用注射抗生素的抗感染治療和加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)等支持性治療為主。然而，由于抗生素的濫用，很多細(xì)菌產(chǎn)生了抗藥性，削弱了抗感染治療的效果。某些情況下，如腸道潰瘍，在腸道尚未修復(fù)的情況下，有害細(xì)菌可持續(xù)進(jìn)入機(jī)體。mTORC1(雷帕霉素靶蛋白)在維持機(jī)體免疫平衡中起著非常重要的作用，其負(fù)責(zé)整合環(huán)境信號(hào)和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，如營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)(如氨基酸和葡萄糖)、細(xì)胞應(yīng)激、以及生長(zhǎng)因子。在免疫低下的情況下，病人的代謝和吸收能力弱，mTORC1活性低，對(duì)細(xì)菌感染的免疫力低，容易發(fā)展成敗血癥。

研制有效的藥物及闡明其抗敗血癥機(jī)制是敗血癥治療的難點(diǎn)。抗敗血癥藥物的研究得益于多種動(dòng)物模型的建立，其中腹腔注射大腸桿菌DH5α小鼠模型有良好的穩(wěn)定性和可重復(fù)性，能很好地用來研究藥物抗敗血癥的機(jī)制。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供胡椒堿在制備防治敗血癥藥物中的應(yīng)用，胡椒堿可提高細(xì)胞mTORC1活性，增強(qiáng)組織巨噬細(xì)胞的功能，防治敗血癥。

本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

胡椒堿可用于制備防治敗血癥的藥物，將胡椒堿與谷氨酰胺、亮氨酸聯(lián)用時(shí)，防治效果更好；

所述的防治敗血癥的藥物還包含可接受的輔料和其他起配伍協(xié)同作用的有效成分；

所述的防治敗血癥的藥物可以為各種劑型，如片劑、顆粒劑、膠囊、滴丸、緩釋劑、口服液、注射劑等。

經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，胡椒堿可上調(diào)細(xì)胞內(nèi)mTORC1的活性，可上調(diào)氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體SLC7A5/SLC3A2在細(xì)胞表面的分布。在營(yíng)養(yǎng)缺乏、氨基酸水平低下(如低水平的谷氨酰胺和亮氨酸)的情況下，胡椒堿是mTORC1的增強(qiáng)劑；在氨基酸缺乏、細(xì)胞mTORC1被完全抑制的情況下，胡椒堿可通過與谷氨酰胺、亮氨酸聯(lián)合，激活mTORC1信號(hào)通路。

另外，胡椒堿可上調(diào)組織定居的常駐巨噬細(xì)胞對(duì)感染細(xì)菌的吞噬功能，可上調(diào)常駐巨噬細(xì)胞分泌TNF-α和IL-6等細(xì)胞因子，增強(qiáng)組織損傷修復(fù)能力。在炎癥條件下，胡椒堿可抑制巨噬細(xì)胞分泌IFN-γ；胡椒堿可保護(hù)受感染的腹腔巨噬細(xì)胞免于凋亡；胡椒堿還可防止腹腔巨噬細(xì)胞重要亞群(如Gata6⁺亞群)的丟失。

本發(fā)明相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)具有如下的優(yōu)點(diǎn)及效果：

胡椒堿可強(qiáng)烈增強(qiáng)亮氨酸誘導(dǎo)的mTORC1的激活。胡椒堿還可防止細(xì)菌腹腔感染，防止敗血癥的發(fā)生。胡椒堿還可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的功能，包括其細(xì)菌吞噬功能，分泌TNF-α和IL-6的能力，防止細(xì)菌感染誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞凋亡。因此，胡椒堿或胡椒堿與亮氨酸、谷氨酰胺聯(lián)合，可增強(qiáng)機(jī)體mTORC1活性，用于治療細(xì)菌感染和敗血癥。胡椒堿的上述新的活性與用途，尚未見公開文獻(xiàn)報(bào)道。

附圖說明

圖1是胡椒堿對(duì)前列腺癌細(xì)胞LNCaP細(xì)胞mTORC1信號(hào)軸激活的免疫印跡圖和灰度分析圖。

圖2是胡椒堿對(duì)子宮頸癌細(xì)胞HeLa細(xì)胞mTORC1信號(hào)軸激活的免疫印跡圖和灰度分析圖。

圖3是胡椒堿對(duì)小鼠RAW 264.7巨噬細(xì)胞mTORC1信號(hào)軸激活的免疫印跡圖和灰度分析圖。

圖4是胡椒堿對(duì)無血清的EBSS溶液饑餓的HeLa細(xì)胞的mTORC1信號(hào)軸激活的免疫印跡圖和灰度分析圖。

圖5是胡椒堿與谷氨酰胺和亮氨酸聯(lián)合對(duì)KRBB溶液饑餓的HeLa細(xì)胞mTORC1信號(hào)軸激活的免疫印跡圖和灰度分析圖。

圖6是胡椒堿與亮氨酸聯(lián)合對(duì)KRBB溶液饑餓并預(yù)先加載谷氨酰胺的HeLa細(xì)胞mTORC1信號(hào)軸激活的免疫印跡圖和灰度分析圖。