[發明專利]組合物及其在抗骨質疏松藥物中的應用

在審

• 申請號: 201510660985.5
• 申請日: 2015-10-14
• 公開（公告）號: CN105343084A
• 公開（公告）日: 2016-02-24
• 發明（設計）人: 吳俊華;黃蓉;王慧
• 申請（專利權）人: 南京大學
• 主分類號: A61K31/496
• 分類號: A61K31/496;A61P19/10;A61K31/4025
• 代理公司: 江蘇銀創律師事務所 32242
• 代理人: 何震花

技術領域

本發明涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及組合物、制備方法及其用途。

背景技術

骨質疏松是一種全身性的、代謝性的骨疾病，其特征是骨量減少和丟失，骨脆性和骨折危險性增加。隨著人口的老齡化，骨質疏松的發病率也隨著迅速增加，已經成為危害人類健康的重要疾病，并給全球帶來了巨大的社會和經濟負擔。盡管國內外相關專家學者對此病的防治十分重視，但該病尚缺乏有效的治療藥物。

目前臨床上常用的防治骨質疏松的藥物包括雌激素替代藥物，雙膦酸鹽類，選擇性雌激素受體調節劑，維生素D，甲狀旁腺素和人重組甲狀旁腺激素(1-34)等。雙磷酸鹽類藥物雖然效果不錯，但可導致頜骨壞死、肌肉骨骼痛和腎功能衰竭等嚴重不良反應；激素替代療法雖然是防治絕經后骨質疏松的重要方法，但長期使用有導致乳腺癌、子宮內膜癌的潛在危險且發生血栓的風險也增加；而選擇性雌激素受體調節劑可以使血栓性事件明顯增加。其他藥物或價格昂貴，或遠期療效不確切，均不夠理想。由于骨質疏松是一種慢性病，需要長期服藥，因此價格便宜，毒副作用小的中草藥已成為研究治療骨質疏松的熱點之一。

骨質疏松的治療目前已有的藥物存在毒性大、安全性低的問題，從天然產物中尋找化合物或先導化合物并進行結構修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物有重要價值。

本發明涉及的化合物I是一個2011年發表(Fan-YuMengetal.,2011.SchiglautoneA,aNewTricyclicTriterpenoidwithaUnique6/7/9-FusedSkeletonfromtheStemsofSchisandraglaucescens.OrganicLetters13(2011)1502–1505)的化合物，我們對化合物I進行了結構修飾，獲得了兩個新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物IV制備了組合物并對該組合物抗骨質疏松活性進行了評價，其具有抗骨質疏松活性。

發明內容

本發明公開了一個新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合物中化合物III和化合物IV的質量百分數分別為10％和90％。

本發明公開的組合物可以制成藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的載體。

本發明提供組合物的抗骨質疏松新用途。

本發明通過體內實驗發現組合物在制備抗骨質疏松藥物中的應用。

進一步，所述的骨質疏松是由于雌激素缺乏導致。

本發明通過體內試驗發現組合物有顯著的預防骨質疏松的作用。組合物能夠抑制去卵巢引起的骨轉化率增強和骨質破壞，同時可以提高血鈣濃度，有利于骨的沉積。是一種理想的防治骨質疏松的藥物。

以下通過實施例對本發明作進一步詳細的說明，但本發明的保護范圍不受具體實施例的任何限制，而是由權利要求加以限定。

具體實施方式

實施例1化合物SchiglautoneA的制備

化合物SchiglautoneA(I)的制備方法參照Fan-YuMeng等人發表的文獻(Fan-YuMengetal.,2011.SchiglautoneA,aNewTricyclicTriterpenoidwithaUnique6/7/9-FusedSkeletonfromtheStemsofSchisandraglaucescens.OrganicLetters13(2011)1502–1505)的方法。

實施例2SchiglautoneA的O-溴乙基衍生物(II)的合成

將化合物I(502mg，1.00mmol)溶于15mL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨(TBAB)(0.08g)，1,2-二溴乙烷(7.520g，40.00mmol)和6mL的50％氫氧化鈉溶液?；旌衔镌?5攝氏度攪拌8h。8h之后將反應液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相溶液。然后對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌3次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去除溶劑得到產物粗品。產物粗品用硅膠柱層析純化(流動相為：石油醚/丙酮＝100:1.0，v/v)，收集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棕色粉末(508mg，71％)。