[發明專利]3,5-二甲基異噁唑類衍生物、其制備方法及其作為藥物的用途

在審

• 申請號: 201510654474.2
• 申請日: 2015-10-08
• 公開（公告）號: CN105198826A
• 公開（公告）日: 2015-12-30
• 發明（設計）人: 張惠斌;楊凌云;陸琰;周金培;章波;張劍;韓麗;司良輝
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D261/08
• 分類號: C07D261/08;C07D413/04;A61K31/42;A61K31/4439;A61P3/10;A61P3/00
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技術領域

本發明設計一種新的3，5-二甲基異噁唑類衍生物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合組以及其作為治療劑特別是作為GPR40激動劑和在制備治療糖尿病和代謝綜合征等疾病的藥物的用途。

背景技術

糖尿病是一種以高血糖為特征的慢性代謝性疾病，主要是由胰島素分泌不足以及胰島素抵抗造成的。糖尿病正困擾著全球將近4億人口，僅在中國，糖尿病患者人數就已經超過了1億，其中90-95％為2型糖尿病患者。據統計，全國有11.6％的成年人患有糖尿病，不健康膳食和生活方式是導致我國2型糖尿病流行的首要因素。

臨床上主要采用多種口服降糖藥和胰島素強化治療的方法來延緩2型糖尿病進程，然而這些藥物有時無法達到預期治療效果，且存在許多副作用。例如磺酰脲類降糖藥會導致體重增加、血糖過低；雙胍類藥物會引起胃腸道副反應；噻唑烷二酮類藥物會造成浮腫和骨質疏松。隨著對糖尿病的發病機制的深入研究，依據關鍵靶點作用機制來尋找更加安全有效的口服降血糖藥物成為了新的熱點。在最近幾年美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市的新型降血糖藥物之中，除了鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑藥物外，大多數藥物的作用機理都是基于胰高血糖素樣肽1(GLP-1)通路，包括增加GLP-1的水平或者抑制內源性GLP-1降解等。這類藥物的一個顯著優點是具有葡萄糖刺激的胰島素分泌作用(GSIS)，從而避免糖尿病藥物治療中常見的低血糖癥。

G蛋白偶聯受體40(GPR40)，或稱為游離脂肪酸受體1(FFAR1)在刺激或調節胰島素生成過程中起關鍵作用。GPR40主要分布于胰島β細胞，腸內分泌細胞I、K、L，此外GPR40在腦部也有少量表達。在胰島β細胞中，中長鏈不飽和脂肪酸作為內源性配體與GPR40結合后，Gαq/11亞基結合的GDP被GTP取代而從G蛋白三聚體中分離，出來與磷脂酶C(PLC)結合，催化了三磷酸肌醇(IP₃)的形成。IP₃與內質網中的IP₃受體結合，促進了胞內鈣離子的釋放，從而增加胰島素分泌。另一方面，Gαq/11亞基與PLC結合后，增加了甘油二酯(DAG)水平，DAG直接促進胰島素釋放的同時，也通過作用于蛋白激酶D1(PKD1)，引起纖維形肌動蛋白(F-Actin)聚合，從而促進胰島素分泌。在腸內分泌細胞中，激動GPR40可以促進GLP-1和抑胃肽(GIP)分泌，這兩種腸促胰島素通過增加胰島β細胞中環磷酸腺苷(cAMP)水平而刺激胰島素分泌。

基于激動GPR40促胰島素分泌的機制研究表明，無論是激活胰島β細胞中的GPR40，還是激活腸內分泌細胞中的GPR40，其降血糖效應都依賴于當前的血糖濃度。因此，GPR40激動劑作為一類可口服、高效活化GPR40的藥物，可以避免其他降血糖藥物引起的血糖過低副作用，更有利于患者控制自身血糖水平的穩定性，改善生活體驗。

目前公開了一系列GPR40激動劑的專利申請，其中包括WO2004041266，WO2007123225，WO2009054479，WO2012011125，WO2013154163，WO2014078608，WO2014086712，WO2015024448等。

本發明設計結構新穎的3，5-二甲基異噁唑類衍生物，其具有GPR40激動能力及降血糖活性。因此所述通式(I)化合物及其藥用鹽潛在的用于治療或預防糖尿病及相關疾病。

發明內容

本發明的目的在于提供一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中：

L獨立地選自O、CH₂、S、NH、N(C₁-C₄烷基)；

M獨立地選自直接的鍵或乙炔基；

W、X、Y和Z相同或不同，并獨立地選自CH或N；

R₁獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、CF₃、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₁-C₆烷基-O-、取代或未取代的C₁-C₆烷基-CO-；