[發明專利]一種EXP-3174的制備方法

在審

• 申請號: 201510650301.3
• 申請日: 2015-10-10
• 公開（公告）號: CN105218527A
• 公開（公告）日: 2016-01-06
• 發明（設計）人: 王琳;嚴家慶;張智紅
• 申請（專利權）人: 江蘇寶眾寶達藥業有限公司
• 主分類號: C07D403/10
• 分類號: C07D403/10
• 代理公司: 北京匯信合知識產權代理有限公司 11335
• 代理人: 孫民興;王維新

技術領域

本發明涉及EXP-3174及其中間體5-醛基氯沙坦的制備，具體涉及兩步氧化反應和后處理提純方法，尤其對于PDC、堿性高猛酸堿溶液兩步氧化劑的選擇和后處理成鹽方法的應用。

背景技術

EXP-3174化學名為2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四氮唑-5-基)-1,1’-聯苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，是一種非肽類血管緊張素（Ang）受體抗拮抗劑，能選擇性與AT1結合，阻斷Ang的作用，產生降壓作用。EXP-3174是洛沙坦（科素亞）在人體內經細胞色素P450等酶代謝的產物，但其對AT1的抑制作用強度是母體洛沙坦的10倍。EXP-3174在血液中半衰期可達6-9小時（洛沙坦為1.5小時），更有利于口服給藥。

發明內容

本發明的目的在于提供一種EXP-3174的制備方法，操作簡便，不需復雜的后處理提純即可獲得高純度的產品。為達上述目的，主要采用以下技術方案：

（1）三氧化鉻絡合物PDC的制備：將無水三氧化鉻溶液約1倍重量的水中，然后慢慢加入約0.8倍重量的吡啶，在加入約3倍重量的丙酮，0℃以下靜置3小時后抽濾，50℃真空烘箱烘干即可得到PDC氧化劑。

（2）將氯沙坦溶于DMF溶劑中，用約1.3倍重量的PDC將其氧化成5-醛基氯沙坦；將5-醛基氯沙坦溶于水合DMF的混合溶劑中，用含約1.4倍重量高錳酸鉀的堿性溶液將5-醛基氯沙坦氧化成EXP-3174。

（3）將0.2倍重量的氫氧化劑溶液1倍重量的異丙醇中，將5-醛基氯沙坦溶于3倍重量異丙醇中，滴加上述堿性溶液攪拌成鹽，再用稀鹽酸溶液將上述鹽完全中和游離后即可得到高純度的EXP-3174。

本發明以氯沙坦為原料（氯沙坦已大規模工業生產，屬易得原料），經過兩步氧化制得EXP-3174，有效地避免了劇烈氧化條件所產生的大量副產物，這樣使得后處理提純變得容易，同時由于副反應的減少而使得收率也提高許多。本文采用的合成路線如下所示。先由三氧化鉻吡啶絡合物PDC在DMF中將氯沙坦氧化為5-醛基氯沙坦，再由堿性高錳酸鉀溶液在DMF和水的混合溶劑將5-醛基氯沙坦繼續氧化為產物EXP-3174。在第一次氧化結束后，不需要純化，只需簡單處理后即可投入下一步繼續氧化，最后經過簡單純化方法即可獲得高純度產物。兩步氧化合成法最大的優點就是減少了副反應發生，不需要柱層析即可獲得高純度產物，收率可達80%左右。

氯沙坦5-醛基氯沙坦EXP-3174

本發明的優點在于：反應條件溫和，副反應少，后處理簡單，產品純度高，適合規模化生產。

具體實施方式

以下典型反應用來舉例說明本發明，在本領域內的技術人員對本發明所做的簡單替換或改進等均屬于本發明所保護的技術方案之內。

實施例1

（1）PDC（三氧化鉻吡啶絡合物）的制備

將無水68g三氧化鉻溶于68.0g水中，冰浴下向上述水溶液中慢慢加入55g吡啶，加完后繼續攪拌10分鐘，再加入204g丙酮，0℃攪拌10分鐘。將溫度降低至-10℃，在此溫度下靜止3小時，抽濾，固體用0℃冷丙酮（50mL）洗滌。50℃真空干燥，得150.0g產物，收率85.5%。

（2）5-醛基氯沙坦

將63.4g洛沙坦（0.15mol）溶于DMF（200mL），攪拌下分批加入83.7gPDC，溫度不超過50℃，PDC加畢后室溫攪拌6小時，將反應液倒入1000g水（中，用乙酸乙酯（500mL×3）萃取水溶液三次，合并有機相，飽和食鹽水（500mL）洗滌有機相，20g無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮溶劑得固體5-醛基洛沙坦58g，收率為92%。

（3）EXP-3174合成

77g高錳酸鉀和26氫氧化鉀溶于250g水待用。用300g水和150gDMF混合溶劑將55g的5-醛基氯沙坦溶解，攪拌下滴加上述堿性高錳酸鉀水溶液，溫度不超過30℃，滴完后室溫攪拌2小時。

反應結束后向體系滴加20%的亞硫酸鈉水溶液，直至體系紫色褪去，溫度不超過30℃，過濾除去固體（硅藻土助濾），水溶液用乙酸乙酯（250mL×2)萃取兩次，棄掉有機相保留水相。用10%的稀鹽酸將水相PH調到4.5，過濾，濾餅用水（100mL）洗滌，真空干燥后得粗品54g，收率約94.0%。

（4）EXP-3174精制