[發明專利]達方吡啶的制備方法

有效

• 申請號: 201510631805.0
• 申請日: 2015-09-29
• 公開（公告）號: CN106554306B
• 公開（公告）日: 2019-02-26
• 發明（設計）人: 陳學明;姚志軍;宓鵬程;陶安進;袁建成
• 申請（專利權）人: 深圳翰宇藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D213/73
• 分類號: C07D213/73
• 代理公司: 北京市誠輝律師事務所 11430
• 代理人: 郎堅

1.達方吡啶的制備方法，包括以下步驟：

1)將氨基樹脂和異煙酸通過偶聯劑制備異煙酸酰胺樹脂；

2)以裂解液脫除樹脂，制備異煙酸酰胺；

3)將步驟2)所得異煙酸酰胺通過降解試劑和堿，經霍夫曼降解得到達方吡啶；

步驟3)中所用的降解試劑為PhI(OAc)₂。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其中，步驟1)中的氨基樹脂選自Rink Amide-AM、MBHA；氨基樹脂替代度為0.5-3.0mmol/g。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其中，步驟1)中的氨基樹脂替代度為2.0-3.5mmol/g。

4.根據權利要求3所述的制備方法，其中，步驟1)中的氨基樹脂替代度為2.5-3.0mmol/g。

5.根據權利要求1-2任一項所述的制備方法，其中，步驟1)中的偶聯劑為DIPCDI和化合物A的組合物或DIPEA和化合物A和化合物B的組合物，其中化合物A選自HOBt或HOAt，化合物B選自PyBOP、PyAOP、HATU、HBTU或TBTU。

6.根據權利要求5所述的制備方法，其中，步驟1)中的偶聯劑為DIPCDI和化合物A的組合物。

7.根據權利要求5所述的制備方法，所述偶聯劑中各成分的比例以摩爾比計為DIPCDI:化合物A＝1.2:1.1或DIPEA:化合物A:化合物B＝2.0:1.1:1.0。

8.根據權利要求1-4任一項所述的制備方法，其中步驟2)中所述的裂解液為TFA、DCM和H₂O的混合物，或者TFA、DCM的混合物，或者TFA和H₂O的混合物。

9.根據權利要求8所述的制備方法，裂解液為TFA和DCM，或TFA、DCM 和H₂O。

10.根據權利要求9所述的制備方法，裂解液為TFA：H₂O：DCM＝90：0.5-2：8-9.5，或TFA：DCM＝90：1-20。

11.根據權利要求1-4任一項所述的制備方法，步驟3)中所用的堿為有機堿。

12.根據權利要求11所述的制備方法，步驟3)中的有機堿選自三乙胺、NMM、DIPEA、DBU或其混合物。

13.根據權利要求12所述的制備方法，步驟3)中的有機堿為DIPEA。

14.根據權利要求1-4任一項所述的制備方法，其中步驟3)所用的溶劑為極性有機溶劑與水的混合物。

15.根據權利要求14所述的制備方法，其中步驟3)所用的溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃與水的不同比例的混合物。

16.根據權利要求15所述的制備方法，其中步驟3)所用的溶劑為乙腈與水，甲醇與水或四氫呋喃與水的混合溶液。

17.根據權利要求15所述的制備方法，其中步驟3)所用的溶劑為體積比為1：1的乙腈與水，甲醇與水或四氫呋喃與水的混合溶液。

18.根據權利要求1-4任一項所述的制備方法，其中步驟3)的反應溫度為0℃-60℃。

19.根據權利要求18所述的制備方法，其中步驟3)的反應溫度為25℃-45℃。